současný algoritmus pro léčbu chronické hepatitidy B je primárně závislý na 3 faktorech: (1) hladinách DNA viru hepatitidy B (HBV), (2) hladinách alaninaminotransferázy a (3) stavu antigenu hepatitidy B e (HBeAg). Přítomnost HBeAg je klíčová pro rozhodování, zda zahájit a kdy ukončit antivirovou terapii. U chronické hepatitidy B pozitivní na HBeAg doporučují současné pokyny léčbu, pokud je hladina HBV DNA v séru >20 000 IU / mL a hladina alaninaminotransferázy je zvýšená nebo pokud je vyšetřením vzorku jaterní biopsie zjištěno významné onemocnění jater. Léčba perorálními antivirotiky pokračuje až do dosažení sérokonverze HBeAg. K tomu dochází, když se sérový HBeAg stane nedetekovatelným a je detekována protilátka proti HBeAg. Po dosažení sérokonverze HBeAg se antivirová terapie nejčastěji pokračuje dalších 6-12 měsíců (tj. Při konsolidační terapii po sérokonverzi HBeAg většina pacientů utrpěla virovou supresi, aniž by dostávala léky; relaps s opětovným výskytem HBV DNA v séru a detekcí HBeAg se však vyskytuje u významné části pacientů (20% -30%).

v této problematice klinických infekčních onemocnění, Wu et al. po léčbě adefovir-dipivoxylem uveďte míru trvalé sérokonverze HBeAg u 45 pacientů s chronickou hepatitidou B pozitivní na HBeAg a sérokonverzí HBeAg. Přibližně tři čtvrtiny pacientů byly asijské a jedna čtvrtina byla bílá. Po mediánu doby sledování 150 týdnů (rozmezí 13-252 týdnů) došlo u 4 pacientů k virologickému relapsu. Studie zkoumala trvání léčby před sérokonverzí HBeAg a konsolidační terapií po sérokonverzi HBeAg jako potenciální prediktory relapsu, stejně jako přítomnost mutací promotoru prekoru nebo bazálního jádra před léčbou. Autoři zjistili, že delší trvání léčby, a to jak před, tak po sérokonverzi HBeAg, bylo spojeno s trvalou sérokonverzí HBeAg. V podskupině 13 z 20 pacientů s hladinou HBV DNA v séru >1000 kopií/mL při poslední studijní návštěvě, kteří uchovávali vzorky séra dostupné pro genotypovou analýzu mutací promotoru precore a bazálního jádra (dideoxy sekvenováním; citlivost 25%), autoři zjistili, že většina (11 pacientů) měla buď mutace promotoru precore a/nebo bazálního jádra. Osm z 11 pacientů s mutacemi promotoru precore a / nebo bazálního jádra během sledování mělo tyto mutace před zahájením léčby adefovirem.

ačkoli je asociace delší konsolidační terapie s vyšší mírou trvalé sérokonverze HBeAg obecně známa jako výsledek předchozí publikované zkušenosti s terapií lamivudinem , analýza mutací promotoru prekore a bazálního jádra zavádí 2 relativně nové a nedoceněné koncepty: (1) problém smíšené virové populace viru divokého typu produkujícího HBeAg a viru s mutacemi promotoru precore a / nebo bazálního jádra a (2)potenciální souvislost mezi mutacemi promotoru precore a / nebo bazálního jádra s relapsem po perorální antivirové terapii.

nejběžnější prekore mutantní virus má bodovou mutaci z G na A at nukleotid 1896 (a1896), která vytváří stop kodon 28 a ruší syntézu HBeAg . Dvojité mutace v oblasti bazálního jádra promotoru v nukleotidu 1762 (A-T) a 1764 (G-A) jsou spojeny se sníženou syntézou HBeAg potlačením transkripce precore mRNA o 50% -70% . Přestože je souvislost mezi mutacemi promotoru precore a bazálního jádra s HBeAg-negativní chronickou hepatitidou B dobře prokázána, jejich přítomnost v HBeAg-pozitivní chronické hepatitidě B je mnohem méně oceňována. Mutace promotoru Precore a / nebo bazálního jádra byly nalezeny přibližně u poloviny HBeAg pozitivních pacientů s chronickou hepatitidou B . V posledních letech byl klinický význam mutací promotoru precore a bazálního jádra u HBeAg pozitivních pacientů studován s ohledem na spontánní sérokonverzi HBeAg, ale málo je známo o potenciální úloze těchto variant v sérokonverzi HBeAg související s léčbou.

během spontánní sérokonverze HBeAg se zdá, že prevalence jak precore mutace G1896A, tak bazálních promotorových mutací a1762t / G1764A se zvyšuje u pacientů, u kterých se vyskytne sérokonverze HBeAg. Prevalence těchto mutací je také zvýšena u pacientů s trvale nebo přerušovaně zvýšenými hladinami alaninaminotransferázy ve srovnání s imunitně tolerantními pacienty s trvale normálními hladinami alaninaminotransferázy . Žádná z těchto studií však nezkoumala souvislost mezi přítomností mutací promotoru precore a bazálního jádra a sérokonverzí HBeAg s úplnou supresí HBV DNA (tj.

studie Wu et al. v tomto čísle klinických infekčních onemocnění bylo zjištěno, že 20 z 45 HBeAg pozitivních pacientů mělo po sérokonverzi HBeAg stále hladinu HBV DNA >1000 kopií/mL a že ze 13 z 20 pacientů s dostupnými vzorky séra před léčbou mělo 11 virus s mutacemi promotoru precore a / nebo bazálního jádra. Osm z těchto 11 pacientů již mělo před zahájením léčby adefovirem virus s mutacemi promotoru precore a/nebo bazálního jádra. Retrospektivní design a malý vzorek studie neumožnily analýzu asociace pre-treatment prekore a bazální jádro promotor mutace s HBeAg sérokonverze. Tato studie však zdůraznila relativně častou přítomnost mutací promotoru precore a bazálního jádra u pacientů pozitivních na HBeAg a další studie jsou potřebné k objasnění klinického významu těchto variant.

konečně je třeba poznamenat také souvislost mezi mutacemi promotoru precore a bazálního jádra s genotypy HBV. Většina literatury týkající se této asociace pochází z Asie, kde HBV genotypy B A C jsou primární genotypy. Obecně je známo, že prekórová mutace a1896 je častější u pacientů s HBV genotypem B než u pacientů s HBV genotypem C, zatímco mutace bazálního jádra promotoru T1762/A1764 je častější u pacientů s HBV genotypem C . Bylo prokázáno, že mutace promotoru prekoru a zejména bazálních jader jsou rizikovými faktory pro hepatocelulární karcinom, nezávisle na stavu genotypu HBV, věku, pohlaví a hladině HBV DNA (or 2, 4 a 12, 8). Přítomnost mutací promotoru precore a bazálního jádra je spojena s vyšším rizikem pokročilého onemocnění jater u HBeAg-pozitivní chronické hepatitidy B než u HBeAg-negativní chronické hepatitidy B .

Stručně řečeno, mutace promotoru prekoru a bazálního jádra se vyskytují jak u HBeAg-negativní, tak u HBeAg-pozitivní chronické hepatitidy B. kromě jejich spojení s pokročilejším onemocněním jater, hepatocelulárním karcinomem a spontánní sérokonverzí HBeAg, klinický význam těchto mutací musí být definován v souvislosti s antivirovou terapií. Virologický relaps po úplné virové supresi u HBeAg-negativní chronické hepatitidy B je dobře znám, což odpovídá doporučení dlouhodobé léčby pro tuto populaci pacientů podle pokynů pro léčbu . Navzdory tomu, že po úspěšné sérokonverzi HBeAg dostává konsolidační terapii, pouze několik pacientů stále vykazuje významnou viremii a séroreverzi HBeAg. K prozkoumání vztahu mezi výchozími mutacemi promotoru prekoru a bazálního jádra a odpovědí na léčbu na antivirovou terapii u pacientů s chronickou hepatitidou B pozitivní na HBeAg jsou zapotřebí další studie; konkrétně je třeba studovat trvanlivost sérokonverze HBeAg vyvolané léčbou v přítomnosti smíšené virové populace mutované prekurzorem a/nebo bazálním jádrem promotoru. Výsledky těchto studií mohou vést k přehodnocení současného odlišného rozdělení mezi léčbou HBeAg-pozitivní chronické hepatitidy B a léčbou HBeAg-negativní chronické hepatitidy B .

potvrzení

potenciální střet zájmů. M. h. N. získala podporu výzkumu od Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences, Novartis a Roche; pracoval jako konzultant pro Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences a Schering-Plough; a sloužil v předsednictvu řečníků pro Bristol-Myers Squibb a Novartis. E. B. K. pracoval jako konzultant pro Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences, Hyperion, Medgenics, Novartis a Roche a je akcionářem a zaměstnancem společnosti Romark.

1

Keeffe
EB

,

Dieterich
DT

,

Han
SH

, et al.

léčebný algoritmus pro léčbu chronické infekce virem hepatitidy B ve Spojených státech: aktualizace

,

Clin Gastroenterol Hepatol

,

2006

, vol.

4

(str.

936

62

)

2

Lok
AS

,

McMahon
BJ

.

chronická hepatitida B

,

hepatologie

,

2007

, vol.

45

(str.

507

39

)

3

Dienstag
JL

,

Cianciara
J

,

Karayalcin
S

et al.

trvanlivost sérologické odpovědi po léčbě chronické hepatitidy B lamivudinem

,

hepatologie

,

2003

, vol.

37

(str.

748

55

)

4

píseň
před naším letopočtem

,

Suh
DJ

,

Lee
HC

, et al.

sérokonverze antigenu hepatitidy B E po léčbě lamivudinem není trvalá u pacientů s chronickou hepatitidou B v Koreji

,

hepatologie

,

2000

, vol.

32

(str.

803

6

)

5

van Nunen
AB

,

Hansen
BE

,

Suh
DJ

, et al.

trvanlivost sérokonverze HBeAg po antivirové léčbě chronické hepatitidy B: vztah k typu terapie a PŘEDLÉČENÍ sérového viru hepatitidy B DNA a alaninaminotransferázy

,

Gut

,

2003

, vol.

52

(str.

420

4

)

6

Chang
TT

,

Gish
RG

,

de Man
R

, et al.

srovnání entekaviru a lamivudinu pro HBeAg-pozitivní chronickou hepatitidu B

,

N Engl J Med

,

2006

, vol.

354

(str.

1001

10

)

7

Wu
IC

,

ML

,

Tong
MJ

, et al.

trvalá sérokonverze antigenu hepatitidy B E u pacientů s chronickou hepatitidou B po léčbě adefovir-dipivoxilem: analýza promotorových mutantů precore a bazálního jádra

,

Clin Infect Dis

,

2008

, vol.

47

(str.

1305

11

)

(v tomto čísle)

8

Yoon
SK

,

jang
JW

,

Kim
CW

, et al.

dlouhodobé výsledky monoterapie lamivudinem u korejských pacientů s HBeAg-pozitivní chronickou hepatitidou B: míra odpovědi a relapsu a faktory související s trvanlivostí sérokonverze HBeAg

,

Intervirologie

,

2005

, vol.

48

(str.

341

9

)

9

Byun
KS

,

Kwon
OS

,

Kim
JH

, et al.

faktory související s relapsem po léčbě u pacientů s chronickou hepatitidou B, kteří ztratili HBeAg po léčbě lamivudinem

,

J Gastroenterol Hepatol

,

2005

, vol.

20

(str.

1838

42

)

10

Akahane
Y

,

Jamanaka
T

,

Suzuki
H

, et al.

chronická aktivní hepatitida s DNA viru hepatitidy B a protilátka proti E antigenu v séru: narušená syntéza a sekrece e antigenu z hepatocytů v důsledku bodové mutace v oblasti precore

,

gastroenterologie

,

1990

, vol.

99

(str.

1113

9

)

11

Gunther
S

,

Piwon
N

,

Iwanska
a

, et al.

Typ, prevalence a význam mutací core promotoru / enhanceru II u virů hepatitidy B u imunosuprimovaných pacientů se závažným onemocněním jater

,

J Virol

,

1996

, vol.

70

(str.

8318

31

)

12

Gunther
S

,

Piwon
N

,

Bude
H

.

hladiny divokého typu pregenomické RNA a replikace, ale snížené pre-C RNA a e-antigen syntézy viru hepatitidy B S C(1653) →T, A(1762) →T A G(1764) →a mutace v jádrovém promotoru

,

J Gen Virol

,

1998

, vol.

79

(str.

375

80

)

13

Hadziyannis
SJ

,

vassilopoulos
D

.

hepatitida B E antigen-negativní chronická hepatitida B

,

hepatologie

,

2001

, vol.

34

(str.

617

24

)

14

Chu
CJ

,

Keeffe
EB

,

Han
SH

, et al.

Prevalence variant HBV precore / core promotoru ve Spojených státech

,

hepatologie

,

2003

, vol.

38

(str.

619

28

)

15

Nguyen
MH

,

Trinh
HN

,

Garcia
RT

, et al.

velmi vysoká prevalence mutací precore (PREC) a/nebo bazálního jádra promotoru (BCP) (MUT) u HBeAg-pozitivní (EAG+) a negativní (EAG−) chronické hepatitidy B (CHB), zejména u starších pacientů

,

hepatologie

,

2007

, vol.

46

str.

674

16

Yuan
HJ

,

Ka-Ho Wonga
D

,

Doutreloigne
J

, et al.

mutace Precore a core promotoru v době séroclearance HBeAg u čínských pacientů s chronickou hepatitidou B

,

J infikují

,

2007

, vol.

54

(str.

497

503

)

17

Karino
Y

,

Toyota
J

,

Sato
T

, et al.

časná mutace oblasti precore (A1896) před mutací oblasti jádra promotoru vede ke snížení replikace HBV a remise zánětu jater

,

Dig dis Sci

,

2000

, vol.

45

(str.

2207

13

)

18

Yamaura
T

,

Tanaka
E

,

Matsumoto
a

, et al.

případová kontrolní studie pro včasnou predikci sérokonverze antigenu hepatitidy B pomocí hladin DNA a mutací viru hepatitidy B v oblasti precore a jádrového promotoru

,

J Med Virol

,

2003

, vol.

70

(str.

545

52

)

19

Yuen
MF

,

Wong
DK

,

Zheng
BJ

, et al.

rozdíl v T pomocných odpovědích během vzplanutí hepatitidy u pacientů pozitivních na antigen hepatitidy B e (HBeAg) s genotypy B A C: důsledky časné sérokonverze HBeAg

,

J virové Hepat

,

2007

, vol.

14

(str.

269

75

)

20

Chen
CH

,

závětří
CM

,

Lu
SN

, et al.

klinický význam genotypů viru hepatitidy B (HBV) a mutací precore a core promotoru ovlivňujících expresi antigenu HBV e na Tchaj-wanu

,

J Clin Mikrobiol

,

2005

, vol.

43

(str.

6000

6

)

21

Chen
CH

,

závětří
CM

,

Hung
CH

, et al.

klinický význam a vývoj mutací core promotoru a precore u HBeAg pozitivních pacientů s HBV genotypem B A C: longitudinální studie

,

Int jater

,

2007

, vol.

27

(str.

806

15

)

22

Lindh
M

,

Andersson
AS

,

gusdal
A

.

genotypy, varianty nt 1858 a geografický původ viru hepatitidy B: rozsáhlá analýza pomocí nové metody genotypizace

,

J Infect Dis

,

1997

, vol.

175

(str.

1285

93

)

23

Chan
HL

,

Hussain
M

,

Lok
AS

.

různé genotypy viru hepatitidy B jsou spojeny s různými mutacemi v hlavních promotorových a prekorových oblastech během sérokonverze antigenu hepatitidy B

,

hepatologie

,

1999

, vol.

29

(str.

976

84

)

24

Lindh
M

,

Horal
P

,

Dhillon
AP

, et al.

hladiny DNA viru hepatitidy B, prekore mutace, genotypy a histologická aktivita u chronické hepatitidy B

,

J virové hepatitidy B

,

2000

, vol.

7

(str.

258

67

)

25

Yuen
MF

,

Fung
SK

,

Tanaka
Y

, et al.

longitudinální studie aktivity hepatitidy a replikace viru před a po sérokonverzi HBeAg u pacientů s chronickou hepatitidou B infikovaných genotypy B A C

,

J Clin Mikrobiol

,

2004

, vol.

42

(str.

5036

40

)

26

Liu
CJ

,

Chen
BF

,

Chen
PJ

, et al.

úloha virové zátěže hepatitidy B a mutace promotoru bazálního jádra u hepatocelulárního karcinomu u nosičů hepatitidy B

,

J infikovat Dis

,

2006

, vol.

193

(str.

1258

65

)

27

Liu
CJ

,

Chen
BF

,

Chen
PJ

, et al.

Role mutací prekore/core promotoru viru hepatitidy B a sérové virové zátěže na necirhotickém hepatocelulárním karcinomu: případová kontrolní studie

,

J infikovat Dis

,

2006

, vol.

194

(str.

594

9

)