obecny algorytm leczenia przewlekłego zapalenia wątroby typu B zależy głównie od 3 czynników: (1) poziomu DNA wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV), (2) poziomu aminotransferazy alaninowej i (3) statusu antygenu zapalenia wątroby typu B e (HBeAg). Obecność HBeAg ma decydujące znaczenie dla podjęcia decyzji o rozpoczęciu i przerwaniu leczenia przeciwwirusowego. W przypadku przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg, aktualne wytyczne zalecają leczenie, jeśli poziom HBV DNA w surowicy wynosi >20 000 j.m./mL, a poziom aminotransferazy alaninowej jest podwyższony lub jeśli stwierdzono istotną chorobę wątroby w wyniku badania biopsji wątroby. Leczenie doustnymi lekami przeciwwirusowymi jest kontynuowane do czasu uzyskania serokonwersji HBeAg. Dzieje się tak, gdy stężenie HBeAg w surowicy staje się niewykrywalne i wykrywa się przeciwciała przeciwko HBeAg. Po osiągnięciu serokonwersji HBeAg leczenie przeciwwirusowe jest najczęściej kontynuowane przez kolejne 6-12 miesięcy (tj. leczenie konsolidacyjne), a następnie przerywane. W terapii konsolidacyjnej po serokonwersji HBeAg u większości pacjentów utrzymywała się supresja wirusa, gdy nie przyjmowano leków; jednak nawrót choroby, wraz z ponownym pojawieniem się DNA HBV w surowicy i wykryciem HBeAg, występuje u znaczącego odsetka pacjentów (20% – 30%).

w tym wydaniu klinicznych chorób zakaźnych, Wu et al. należy zgłosić częstość trwałej serokonwersji HBeAg w kohorcie 45 pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B i serokonwersją HBeAg po leczeniu adefowirem dipiwoksylu. Około trzy czwarte pacjentów było pochodzenia azjatyckiego, a jedna czwarta-białego. Po medianie okresu obserwacji wynoszącej 150 tygodni (zakres, 13-252 tygodnie), U 4 pacjentów wystąpiły nawroty wirusologiczne. W badaniu oceniano czas trwania leczenia przed serokonwersją HBeAg i terapię konsolidacyjną po serokonwersji HBeAg jako potencjalne czynniki predykcyjne nawrotu choroby, a także obecność mutacji promotora przed leczeniem lub mutacji promotora podstawowego przed leczeniem. Autorzy stwierdzili, że dłuższy czas trwania leczenia, zarówno przed, jak i po serokonwersji HBeAg, był związany z utrzymującą się serokonwersją HBeAg. W podgrupie 13 z 20 pacjentów z poziomem DNA HBV w surowicy >1000 kopii/mL podczas ostatniej wizyty badawczej, którzy przechowywali próbki surowicy dostępne do analizy genotypowej pod kątem mutacji promotora przedrdzeniowego i podstawnego rdzenia (metodą sekwencjonowania dideoksy; czułość, 25%), autorzy stwierdzili, że większość (11 pacjentów) miała mutacje promotora przedrdzeniowego i (lub) podstawnego rdzenia. U ośmiu z 11 pacjentów z mutacjami poprzedzającymi i (lub) promotora podstawowego w okresie obserwacji stwierdzono te mutacje przed rozpoczęciem leczenia adefowirem.

chociaż związek dłuższej terapii konsolidacyjnej z wyższym wskaźnikiem trwałej serokonwersji HBeAg jest ogólnie znany jako wynik wcześniej opublikowanych doświadczeń z terapią lamiwudyną, analiza mutacji promotora przedniego i podstawowego wprowadza 2 stosunkowo nowe i niedoceniane koncepcje: (1) zagadnienie mieszanej populacji wirusa dzikiego typu produkującego HBeAg i wirusa z mutacjami poprzedzającymi i/lub podstawnymi promotorami rdzenia oraz (2) potencjalny związek między mutacjami poprzedzającymi i/lub podstawnymi promotorami rdzenia z nawrotem po przebiegu doustnej terapii przeciwwirusowej.

najczęstszy zmutowany wirus precore ma mutację punktową od G do a w nukleotydzie 1896 (a1896), co tworzy kodon stop 28 i znosi syntezę HBeAg . Podwójne mutacje w regionie promotora rdzenia podstawnego w nukleotydzie 1762 (A–T) i 1764 (G–A) są związane ze zmniejszoną syntezą HBeAg poprzez hamowanie transkrypcji mRNA przedore o 50% -70% . Chociaż związek między mutacjami precore i basal core promotor z HBeAg-ujemnym przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B jest dobrze ustalony, ich obecność w HBeAg-dodatnim przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B jest znacznie mniej doceniana. Mutacje poprzedzające i (lub) promotora podstawowego stwierdzono u około połowy pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B. W ostatnich latach badano kliniczne znaczenie mutacji poprzedzających i bazalnych promotorów u pacjentów z dodatnim mianem HBeAg w odniesieniu do samoistnej serokonwersji HBeAg, ale niewiele wiadomo na temat potencjalnej roli tych wariantów w związanej z leczeniem serokonwersji HBeAg .

podczas spontanicznej serokonwersji HBeAg wydaje się, że częstość występowania zarówno mutacji poprzedzającej g1896a, jak i mutacji promotora podstawowego a1762t/G1764A zwiększa się u pacjentów, u których występuje serokonwersja HBeAg. Częstość występowania tych mutacji jest również zwiększona u pacjentów z utrzymującym się lub przerywanym zwiększeniem aktywności aminotransferazy alaninowej w porównaniu z pacjentami z tolerancją immunologiczną z utrzymującą się prawidłową aktywnością aminotransferazy alaninowej . Jednak żadne z tych badań nie badało związku między obecnością mutacji promotora przedniego i podstawnego rdzenia a serokonwersją HBeAg z całkowitą supresją DNA HBV (tj. niewykrywalnym DNA HBV metodą PCR).

badanie przeprowadzone przez Wu et al. w tym wydaniu klinicznych chorób zakaźnych wykazano, że u 20 z 45 pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg poziom DNA HBV w surowicy krwi >1000 kopii/mL po serokonwersji HBeAg, oraz że u 13 z 20 pacjentów z dostępnymi próbkami surowicy przed leczeniem, u 11 stwierdzono wirusa z mutacjami poprzedzającymi i (lub) promotorem bazalnym. Ośmiu z tych 11 pacjentów przed rozpoczęciem leczenia adefowirem miało już wirusa z mutacjami poprzedzającymi i (lub) promotora podstawowego. Retrospektywna konstrukcja i mała próbka badania nie pozwalały na analizę związku mutacji przed leczeniem i promotora podstawowego z serokonwersją HBeAg. W badaniu tym podkreślono jednak stosunkowo częstą obecność mutacji promotora przedrdzeniowego i podstawnego u pacjentów z dodatnim HBeAg i potrzebne są dalsze badania w celu wyjaśnienia znaczenia klinicznego tych wariantów.

Wreszcie, należy również zwrócić uwagę na związek między mutacjami promotora podstawowego i podstawowego z genotypami HBV. Większość literatury dotyczącej tego związku pochodzi z Azji, gdzie genotypy HBV B I C są głównymi genotypami. Ogólnie wiadomo, że mutacja poprzedzająca mutację a1896 występuje częściej u pacjentów z genotypem B HBV niż u pacjentów z genotypem C HBV, podczas gdy mutacja promotora podstawowego t1762 / a1764 występuje częściej u pacjentów z genotypem C HBV . Wykazano, że mutacje poprzedzające, a zwłaszcza promotora podstawnego, są czynnikami ryzyka raka wątrobowokomórkowego, niezależnymi od genotypu HBV, wieku, płci i poziomu DNA HBV (odpowiednio, 2, 4 i 12 , 8) . Obecność mutacji poprzedzających i bazalnych promotorów rdzenia wiąże się z większym ryzykiem zaawansowanej choroby wątroby w przewlekłym wirusowym zapaleniu wątroby typu B z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg niż w przewlekłym wirusowym zapaleniu wątroby typu B z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg .

Podsumowując, mutacje przed-i podstawno – promotorowe występują zarówno w przewlekłym wirusowym zapaleniu wątroby typu B z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg, jak i dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg. oprócz ich związku z bardziej zaawansowaną chorobą wątroby, rakiem wątrobowokomórkowym i samoistną serokonwersją HBeAg, znaczenie kliniczne tych mutacji pozostaje do zdefiniowania w kontekście leczenia przeciwwirusowego. Nawrót wirusologiczny po całkowitej supresji wirusa w przewlekłym wirusowym zapaleniu wątroby typu B z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg jest dobrze znany, co stanowi zalecenie długotrwałego leczenia dla tej populacji pacjentów zgodnie z wytycznymi leczenia . Pomimo leczenia konsolidacyjnego po udanej serokonwersji HBeAg, tylko u kilku pacjentów nadal występuje znaczna wiremia i serorewersja HBeAg. Konieczne są dodatkowe badania w celu zbadania zależności między wyjściowymi mutacjami przed-i podstawno – promotorowymi oraz odpowiedzi na leczenie przeciwwirusowe u pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg; w szczególności należy zbadać trwałość serokonwersji HBeAg wywołanej leczeniem w obecności mieszanej populacji wirusów zmutowanych przed i (lub) z promotorem bazalnym. Wyniki takich badań mogą prowadzić do ponownej oceny obecnego odrębnego podziału między leczeniem przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg a leczeniem przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg .

potencjalne konflikty interesów. Firma M. H. N. otrzymała wsparcie badawcze od Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences, Novartis i Roche; pracował jako konsultant w Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences i Schering-Plough; pracował w biurze prelegentów w Bristol-Myers Squibb i Novartis. E. B. K. pracował jako konsultant dla Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences, Hyperion, Medgenics, Novartis i Roche oraz jest udziałowcem i pracownikiem Romark.

1

Keeffe
EB

,

Dieterich
DT

,

Han
Sh

i in.

algorytm leczenia przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B w Stanach Zjednoczonych: aktualizacja

,

Clin Gastroenterol Hepatol

,

2006

, vol.

4

(str.

936

62

)

2

Lok
AS

,

McMahon
BJ

.

przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B

,

Hepatologia

,

2007

, vol.

45

(str.

507

39

)

3

Dienstag
JL

,

Cianciara
J

,

Karayalcin
S

i in.

trwałość odpowiedzi serologicznej po leczeniu lamiwudyną przewlekłego zapalenia wątroby typu B

,

Hepatologia

,

2003

, vol.

37

(str.

748

55

)

4

piosenka

,

Suh
DJ

,

Lee
HC

i in.

serokonwersja antygenu wirusowego zapalenia wątroby typu B E po leczeniu lamiwudyną nie jest trwała u pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B w Korei

,

Hepatologia

,

2000

, vol.

32

(str.

803

6

)

5

van Nunen
AB

,

Hansen
BE

,

Suh
DJ

trwałość serokonwersji HBeAg po leczeniu przeciwwirusowym przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B: związek z rodzajem leczenia i wstępnym leczeniem DNA wirusa zapalenia wątroby typu B w surowicy i aminotransferazy alaninowej

,

,

2003

, vol.

52

(str.

420

4

)

6

Chang
TT

,

Gish
RG

,

de Man
R

i in.

porównanie entekawiru i lamiwudyny w przypadku przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg

,

N Engl J Med

,

2006

, vol.

354

(str.

1001

10

)

7

Wu
IC

,

Shiffman
ML

,

Tong
MJ

i in.

utrzymująca się serokonwersja antygenu wirusowego zapalenia wątroby typu B u pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B po leczeniu adefowirem dipiwoksylu: analiza mutantów promotorowych rdzenia wstępnego i podstawowego

,

Clin Infect Dis

,

2008

, vol.

47

(str.

1305

11

)

(w tym numerze)

8

Yoon
SK

,

Jang
JW

,

Kim
CW

długotrwałe wyniki stosowania lamiwudyny w monoterapii u koreańskich pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg: Częstość odpowiedzi i nawrotów oraz czynniki związane z trwałością serokonwersji HBeAg

,

,

2005

, vol.

48

(str.

341

9

)

9

Byun
KS

,

Kwon
OS

,

Kim
JH

i in.

czynniki związane z nawrotem po leczeniu u pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B, którzy utracili HBeAg po leczeniu lamiwudyną

,

J Gastroenterol Hepatol

,

2005

, vol.

20

(str.

1838

42

)

10

Akahane
Y

,

Yamanaka
T

,

Suzuki
H

przewlekłe aktywne zapalenie wątroby z DNA wirusa zapalenia wątroby typu B i przeciwciałem przeciwko antygenowi e w surowicy: zaburzona synteza i wydzielanie antygenu e z hepatocytów z powodu mutacji punktowej w regionie precore

,

Gastroenterologia

,

1990

, vol.

99

(str.

1113

9

)

11

Gunther
S

,

Piwoń
N

,

Iwańska
A

i in.

Rodzaj, częstość występowania i znaczenie głównych mutacji promotora/wzmacniacza II w wirusach zapalenia wątroby typu B u pacjentów z immunosupresją z ciężką chorobą wątroby

,

J Virol

,

1996

, vol.

70

(str.

8318

31

)

12

Gunther
S

,

Piwoń
N

,

Will
H

.

dzikiego typu poziomy pregenomowego RNA i replikacji, ale zmniejszona synteza pre-C RNA i antygenu e wirusa zapalenia wątroby typu B z mutacjami C(1653) →T, A(1762) →T I G (1764) →a w głównym promotorze

,

Wirolu genu J

,

1998

, vol.

79

(str.

375

80

)

13

Hadziyannis
SJ

,

Vassilopoulos
D

.

wirusowe zapalenie wątroby typu B E przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B

,

Hepatologia

,

2001

, vol.

34

(str.

617

24

)

14

Chu
CJ

,

Keeffe
EB

,

Han
Sh

i in.

występowanie wariantów promotora HBV w Stanach Zjednoczonych

,

Hepatologia

,

2003

, vol.

38

(str.

619

28

)

15

Nguyen
MH

,

Trinh
HN

,

Garcia
RT

i in.

bardzo duża częstość występowania mutacji precore (PREC) i (lub) basal core promoter (BCP) (MUT) w przewlekłym wirusowym zapaleniu wątroby typu B (CHB) z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg (EAG+) i ujemnym wynikiem oznaczenia EAG (EAG -), zwłaszcza u starszych pacjentów

,

Hepatologia

,

2007

, vol.

46
674

16

Yuan
HJ

,

Ka-Ho Wong
D

,

Doutreloigne
J

i in.

precore i mutacje promotora głównego w czasie sero clearance HBeAg u chińskich pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B

,

J zakażają

,

2007

, vol.

54

(str.

497

503

)

17

Karino
Y

,

Toyota
J

,

Sato
T

i in.

wczesna mutacja regionu precore (A1896) przed mutacją regionu promotora głównego prowadzi do zmniejszenia replikacji HBV i remisji zapalenia wątroby

,

Dig Dis Sci

,

2000

, vol.

45

(str.

2207

13

)

18

Yamaura
T

,

Tanaka
E

,

Matsumoto
A

i in.

badanie kontrolne dotyczące wczesnego przewidywania serokonwersji antygenu wirusa zapalenia wątroby typu B na podstawie poziomów DNA wirusa zapalenia wątroby typu B i mutacji w regionie precore i promotorze rdzenia

,

J Med Virol

,

2003

, vol.

70

(str.

545

52

)

19

Yuen
MF

,

Wong
DK

,

Zheng
BJ

i in.

różnica w odpowiedzi pomocniczej T podczas zaostrzenia zapalenia wątroby u pacjentów z dodatnim antygenem zapalenia wątroby typu B (HBeAg) z genotypami B I C: implikacja wczesnej serokonwersji HBeAg

,

J wirusowa Hepat

,

2007

, vol.

14

(str.

269

75

)

20

Chen
CH

,

Lee
CM

,

Lu
SN

i in.

znaczenie kliniczne genotypów wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV)oraz mutacji poprzedzających i głównych promotorów wpływających na ekspresję antygenu HBV e na Tajwanie

,

J Clin Microbiol

,

2005

, vol.

43

(str.

6000

6

)

21

Chen
CH

,

Lee
CM

,

Hung
CH

i in.

znaczenie kliniczne i ewolucja głównych mutacji promotorowych i przedtorowych u pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg o genotypie B I C HBV: badanie podłużne

,

Liver Int

,

2007

, vol.

27

(str.

806

15

)

22

Lindh
M

,

Andersson
AS

,

Gusdal
A

.

genotypy, warianty nt 1858 i geograficzne pochodzenie wirusa zapalenia wątroby typu B: analiza na dużą skalę z wykorzystaniem nowej metody genotypowania

,

J Infect Dis

,

1997

, vol.

175

(str.

1285

93

)

23

Chan
HL

,

Hussain
M

,

Lok
AS

.

różne genotypy wirusa zapalenia wątroby typu B są związane z różnymi mutacjami w głównym promotorze i regionach przedkore podczas serokonwersji antygenu zapalenia wątroby typu B E

,

Hepatologia

,

1999

, vol.

29

(str.

976

84

)

24

Lindh
M

,

Horal
P

,

Dhillon
AP

poziomy DNA wirusa zapalenia wątroby typu B, mutacje przedkorealne, genotypy i aktywność histologiczna w przewlekłym wirusowym zapaleniu wątroby typu B

,

J wirus Hepat

,

2000

, vol.

7

(str.

258

67

)

25

Yuen
MF

,

Fung
SK

,

Tanaka
Y

i in.

badanie Podłużne aktywności wirusowego zapalenia wątroby i replikacji wirusa przed i po serokonwersji HBeAg u pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B zakażonych genotypami B I C

,

J Clin Microbiol

,

2004

, vol.

42

(str.

5036

40

)

26

Liu
CJ

,

Chen
BF

,

Chen
PJ

, i in.

rola miana wirusa zapalenia wątroby typu B i mutacji promotora podstawowego w raku wątrobowokomórkowym u nosicieli zapalenia wątroby typu B

,

J Infect Dis

,

2006

, vol.

193

(str.

1258

65

)

27

Liu
– CJ

,

Chen
BF

,

Chen
PJ

itp.

Rola mutacji poprzednika/głównego промотора wirusa zapalenia wątroby typu b i wiremii w surowicy krwi w неирротической hepatocellular carcinoma: badanie przypadek-kontrola

,

J Zakaźne dis

,

2006

, tym

194

(strona.

594

9

)