den nuværende algoritme til behandling af kronisk hepatitis B er primært afhængig af 3 faktorer: (1) hepatitis B-virus (HBV) DNA-niveauer, (2) alaninaminotransferaseniveauer og (3) hepatitis B E-antigen (HBeAg) status . Tilstedeværelsen af HBeAg er afgørende for at beslutte, om man skal starte, og hvornår man skal stoppe antiviral terapi. For HBeAg-positiv kronisk hepatitis B anbefaler de nuværende retningslinjer behandling, hvis serum-HBV-DNA-niveauet er >20.000 IE/mL, og alaninaminotransferaseniveauet er forhøjet, eller hvis der er signifikant leversygdom fundet ved undersøgelse af en leverbiopsiprøve. Behandling med oral antiviral medicin fortsættes, indtil HBeAg-serokonversion er opnået. Dette sker, når serum HBeAg bliver uopdageligt, og antistof mod HBeAg detekteres. Efter at HBeAg serokonversion er opnået, fortsættes antiviral terapi oftest i yderligere 6-12 måneder (dvs.konsolideringsterapi) og stoppes derefter. Med konsolideringsterapi efter HBeAg-serokonversion har de fleste patienter opretholdt viral undertrykkelse, mens de ikke modtog medicin; tilbagefald med genopståelse af serum HBV DNA og påvisning af HBeAg forekommer dog hos en betydelig andel af patienterne (20% -30%) .

i dette nummer af kliniske infektionssygdomme, vu et al. rapporter hyppigheden af vedvarende HBeAg-serokonversion i en kohorte på 45 patienter med HBeAg-positiv kronisk hepatitis B og HBeAg-serokonversion efter behandling med adefovir. Cirka tre fjerdedele af patienterne var asiatiske, og en fjerdedel var hvide. Efter en median opfølgningsperiode på 150 uger (interval 13-252 uger) oplevede 4 patienter virologisk tilbagefald. Undersøgelsen undersøgte behandlingsvarigheden før HBeAg-serokonversion og konsolideringsterapi efter HBeAg-serokonversion som potentielle forudsigere for tilbagefald såvel som tilstedeværelsen af precore eller basal core promotor mutationer før behandling. Forfatterne fandt, at en længere behandlingsvarighed, både før og efter HBeAg-serokonversion, var forbundet med vedvarende HBeAg-serokonversion. I en delmængde af 13 af de 20 patienter med et serum-HBV-DNA-niveau >1000 kopier/mL ved det sidste studiebesøg, som havde opbevaret serumprøver, der var tilgængelige til genotypisk analyse for precore-og basal core-promotormutationer (ved sekventering; følsomhed, 25%), fandt forfatterne, at de fleste (11 patienter) havde enten precore-og/eller basal core-promotormutationer. Otte af de 11 patienter med precore og/eller basal core promotor mutationer under opfølgning havde disse mutationer før initiering af adefovir terapi.

selvom sammenhængen mellem længere konsolideringsterapi med en højere grad af vedvarende HBeAg-serokonversion generelt er kendt som et resultat af tidligere offentliggjort erfaring med lamivudinbehandling, introducerer analysen af precore og basal core promotor mutationer 2 relativt nye og underapprecierede begreber: (1) spørgsmålet om en blandet viral population af HBeAg-producerende vildtype virus og virus med precore og/eller basal core promotor mutationer og (2) den potentielle sammenhæng mellem precore og/eller basal core promotor mutationer med tilbagefald efter et kursus af oral antiviral terapi.

den mest almindelige precore mutantvirus har en punktmutation fra G til A ved nukleotid 1896 (A1896), som skaber et stopkodon 28 og afskaffer syntese af HBeAg . De dobbelte mutationer i den basale kernepromotorregion ved nukleotid 1762 (A–T) og 1764 (G–A) er forbundet med reduceret syntese af HBeAg ved at undertrykke transkriptionen af precore mRNA med 50% -70% . Selvom forbindelsen mellem precore og basal core promotor mutationer med HBeAg-negativ kronisk hepatitis B er veletableret , er deres tilstedeværelse i HBeAg-positiv kronisk hepatitis B meget mindre værdsat. Precore og / eller basal core promotor mutationer blev fundet hos ca .halvdelen af HBeAg-positive patienter med kronisk hepatitis B. I de senere år er den kliniske betydning af precore og basal core promotor mutationer hos HBeAg-positive patienter blevet undersøgt med hensyn til spontan HBeAg serokonversion, men der vides ikke meget om den potentielle rolle af disse varianter i behandlingsassocieret HBeAg-serokonversion .

under spontan HBeAg-serokonversion ser prævalensen af både precore-mutationen G1896A og basal core promotor-mutationer a1762t/G1764A ud til at stige hos patienter, der oplever HBeAg-serokonversion. Forekomsten af disse mutationer øges også hos patienter med vedvarende eller intermitterende forhøjede alaninaminotransferaseniveauer sammenlignet med immuntolerante patienter med vedvarende normale alaninaminotransferaseniveauer . Ingen af disse undersøgelser undersøgte imidlertid sammenhængen mellem tilstedeværelsen af precore-og basal kernepromotormutationer og HBeAg-serokonversion med komplet HBV-DNA-undertrykkelse (dvs.ikke-detekterbart HBV-DNA ved PCR-teknikker).

undersøgelsen af vu et al. i dette nummer af kliniske infektionssygdomme afslørede, at 20 ud af 45 HBeAg-positive patienter stadig havde et serum HBV DNA-niveau >1000 kopier/mL efter HBeAg-serokonversion, og at 11 af de 13 ud af 20 patienter med tilgængelige serumprøver før behandling havde virus med enten precore og/eller basal core promotor mutationer. Otte af disse 11 patienter havde allerede virus med precore og / eller basal core promotor mutationer før initiering af adefovir terapi. Det retrospektive design og den lille prøve af undersøgelsen tillod ikke analyse af sammenhængen mellem forbehandling precore og basal core promotor mutationer med HBeAg serokonversion. Denne undersøgelse understregede imidlertid den relativt hyppige tilstedeværelse af precore og basal core promotor mutationer hos HBeAg-positive patienter, og yderligere undersøgelser er nødvendige for at belyse den kliniske betydning af disse varianter.

endelig skal sammenhængen mellem precore og basal core promotor mutationer med HBV genotyper også bemærkes. Det meste af litteraturen om denne forening kommer fra Asien, hvor HBV-genotyper B og C er de primære genotyper. Generelt er precore-mutation a1896 kendt for at være mere almindelig hos patienter med HBV-genotype B end hos patienter med HBV-genotype C, mens basal core promotor-mutation T1762/a1764 er mere almindelig hos patienter med HBV-genotype C . Precore og især basal core promotor mutationer har vist sig at være risikofaktorer for hepatocellulært carcinom, uafhængigt af HBV genotype status, alder, køn og HBV DNA niveau (henholdsvis 2,4 og 12,8) . Tilstedeværelsen af precore og basal core promotor mutationer er forbundet med en højere risiko for avanceret leversygdom i HBeAg-positiv kronisk hepatitis B end i HBeAg-negativ kronisk hepatitis B .

sammenfattende forekommer precore og basal core promotor mutationer i både HBeAg-negativ og HBeAg-positiv kronisk hepatitis B. Ud over deres tilknytning til mere avanceret leversygdom, hepatocellulært carcinom og spontan HBeAg-serokonversion, skal den kliniske betydning af disse mutationer fortsat defineres i sammenhæng med antiviral terapi. Virologisk tilbagefald efter fuldstændig viral suppression i HBeAg-negativ kronisk hepatitis B er velkendt, hvilket tegner sig for anbefalingen om langtidsbehandling for denne patientpopulation ved behandlingsretningslinjer . På trods af at de modtog konsolideringsterapi efter vellykket HBeAg-serokonversion, udviser kun få patienter stadig signifikant viræmi og HBeAg-seroreversion. Yderligere undersøgelser er nødvendige for at undersøge forholdet mellem baseline precore og basal core promotor mutationer og behandlingsrespons på antiviral terapi hos patienter med HBeAg-positiv kronisk hepatitis B; specifikt skal holdbarheden af behandlingsinduceret HBeAg-serokonversion i nærvær af en blandet precore-og/eller basal kernepromotor-mutant viral population undersøges. Resultaterne af sådanne undersøgelser kan føre til en revurdering af den nuværende distinkte opdeling mellem behandling af HBeAg-positiv kronisk hepatitis B og behandling af HBeAg-negativ kronisk hepatitis B .

anerkendelser

potentielle interessekonflikter. M. H. N. har modtaget forskningsstøtte fra Bristol, Gilead Sciences, Novartis og Roche; har arbejdet som konsulent for Bristol-Myers, Gilead Sciences og Schering-Plough; og har tjent på speakers’ bureau for Bristol-Myers og Novartis. E. B. K. har arbejdet som konsulent for Bristol, Gilead Sciences, Hyperion, Medgenics, Novartis og Roche og er aktieaktionær i og ansat i Romark.

1

Keeffe
EB

,

Dieterich
DT

,

Han
SH

, et al.

en behandlingsalgoritme til håndtering af kronisk hepatitis B-virusinfektion i USA: en opdatering

,

Clin Gastroenterol Hepatol

,

2006

, vol.

4

(pg.

936

62

)

2

Lok
AS

,

McMahon
BJ

.

kronisk hepatitis B

,

hepatologi

,

2007

, vol.

45

(pg.

507

39

)

3

Dienstag
JL

,

Cianciara
J

,

Karayalcin
S

, et al.

holdbarhed af serologisk respons efter lamivudinbehandling af kronisk hepatitis B

,

hepatologi

,

2003

, vol.

37

(pg.

748

55

)

4

sang
BC

,

Suh
DJ

,

Lee
HC

, et al.

Hepatitis B E antigen serokonversion efter lamivudinbehandling er ikke holdbar hos patienter med kronisk hepatitis B i Korea

,

hepatologi

,

2000

, vol.

32

(pg.

803

6

)

5

van Nunen
AB

,

Hansen
være

,

Suh
DJ

, et al.

holdbarhed af HBeAg-serokonversion efter antiviral behandling for kronisk hepatitis B: relation til behandlingstype og forbehandling serum hepatitis B-virus DNA og alaninaminotransferase

,

Gut

,

2003

, vol.

52

(pg.

420

4

)

6

Chang
TT

,

Gish
RG

,

de Man
R

, et al.

en sammenligning af entecavir og lamivudin for HBeAg-positiv kronisk hepatitis B

,

N Engl J Med

,

2006

, vol.

354

(pg.

1001

10

)

7

Vu
IC

,

Shiffman
ML

,

Tong
MJ

, et al.

vedvarende hepatitis B E-antigen serokonversion hos patienter med kronisk hepatitis B efter behandling med adefovir: analyse af precore og basal core promotor mutanter

,

Clin inficerer Dis

,

2008

, vol.

47

(pg.

1305

11

)

(i dette nummer)

8

Yoon
SK

,

Jang
JV

,

Kim
HV

, et al.

langtidsresultater af lamivudinmonoterapi hos koreanske patienter med HBeAg-positiv kronisk hepatitis B: respons-og tilbagefaldshastigheder og faktorer relateret til holdbarhed af HBeAg-serokonversion

,

Intervirologi

,

2005

, vol.

48

(pg.

341

9

)

9

Byun
KS

,

kV
OS

,

Kim
JH

, et al.

faktorer relateret til tilbagefald efter behandling hos kroniske hepatitis B-patienter, der mistede HBeAg efter lamivudinbehandling

,

J Gastroenterol Hepatol

,

2005

, vol.

20

(pg.

1838

42

)

10

Akahane
Y

,

Yamanaka
T

,

Susuki
H

, et al.

Kronisk aktiv hepatitis med hepatitis B-virus DNA og antistof mod e-antigen i serum: forstyrret syntese og sekretion af e-antigen fra hepatocytter på grund af en punktmutation i precore-regionen

,

gastroenterologi

,

1990

, vol.

99

(pg.

1113

9

)

11

Gunther
S

,

PIV
N

,

Ivanska
A

, et al.

type, prævalens og betydning af kernepromotor/forstærker II-mutationer i hepatitis B-vira fra immunsupprimerede patienter med svær leversygdom

,

J Virol

,

1996

, vol.

70

(pg.

8318

31

)

12

Gunther
S

,

PIV
N

,

Vil
H

.

Vildtypeniveauer af pregenomisk RNA og replikation, men reduceret præ-C RNA og e-antigensyntese af hepatitis B-virus med C(1653) ren T, A(1762) ren T og G (1764) Ren a-mutationer i kernepromotoren

,

J Gen Virol

,

1998

, vol.

79

(pg.

375

80

)

13

Hadsiyannis
SJ

,

Vassilopoulos
D

.

Hepatitis B E antigen-negativ kronisk hepatitis B

,

hepatologi

,

2001

, vol.

34

(pg.

617

24

)

14

Chu
CJ

,

Keeffe
EB

,

Han
SH

, et al.

prævalens af HBV precore/core promotor varianter i USA

,

hepatologi

,

2003

, vol.

38

(pg.

619

28

)

15

Nguyen
MH

,

Trinh
HN

,

Garcia
RT

, et al.

meget høj prævalens af precore (PREC) og/eller basal core promotor (BCP) mutationer (MUT) i HBeAg-positive (EAG+) og negative (EAG−) kronisk hepatitis B (CHB) især blandt ældre patienter

,

hepatologi

,

2007

, vol.

46

pg.

674

16

Yuan
HJ

,

Ka-Ho Yong
D

,

Doutreloigne
J

, et al.

precore og core promotor mutationer på tidspunktet for HBeAg seroclearance hos kinesiske patienter med kronisk hepatitis B

,

J inficere

,

2007

, vol.

54

(pg.

497

503

)

17

Karino
Y

,

Toyota
J

,

Sato
T

, et al.

tidlig mutation af precore (A1896) region før kernepromotorregionmutation fører til fald i HBV-replikation og remission af leverbetændelse

,

Dig dis Sci

,

2000

, vol.

45

(pg.

2207

13

)

18

Yamaura
T

,

Tanaka
E

,

Matsumoto
A

, et al.

en case-control-undersøgelse til tidlig forudsigelse af hepatitis B E-antigenserokonversion af hepatitis B-virus-DNA-niveauer og mutationer i precore-regionen og kernepromotor

,

J Med Virol

,

2003

, vol.

70

(pg.

545

52

)

19

Yuen
MF

,

Vong
DK

,

BJ
BJ

, et al.

forskel i T-hjælperresponser under hepatitis-blusser i hepatitis B E-antigen (HBeAg)-positive patienter med genotyper B og C: implikation for tidlig HBeAg-serokonversion

,

J Viral Hepat

,

2007

, vol.

14

(pg.

269

75

)

20

Chen
Chen

,

Lee
CM

,

Lu
SN

, et al.

klinisk betydning af hepatitis B-virus (HBV) genotyper og prækore-og kernepromotormutationer, der påvirker HBV e-antigenekspression

,

J Clin Microbiol

,

2005

, vol.

43

(pg.

6000

6

)

21

Chen
Chen

,

Lee
CM

,

Hung
CH

, et al.

klinisk signifikans og udvikling af kernepromotor-og precore-mutationer hos HBeAg-positive patienter med HBV-genotype B og C: en longitudinal undersøgelse

,

Liver Int

,

2007

, vol.

27

(pg.

806

15

)

22

Lindh
M

,

Andersson
AS

,

Gusdal
A

.

genotyper, NT 1858 varianter og geografisk oprindelse af hepatitis B-virus: storskala analyse ved hjælp af en ny genotypemetode

,

J inficerer Dis

,

1997

, vol.

175

(pg.

1285

93

)

23

Chan
HL

,

Hussain
M

,

Lok
AS

.

forskellige hepatitis B-virusgenotyper er forbundet med forskellige mutationer i kernepromotoren og precore-regionerne under hepatitis B E-antigenserokonversion

,

hepatologi

,

1999

, vol.

29

(pg.

976

84

)

24

Lindh
M

,

Horal
P

,

Dhillon
AP

, et al.

Hepatitis B-virus-DNA-niveauer, precore-mutationer, genotyper og histologisk aktivitet ved kronisk hepatitis B

,

J Viral Hepat

,

2000

, vol.

7

(pg.

258

67

)

25

Yuen
MF

,

Fung
SK

,

Tanaka
Y

, et al.

Longitudinal undersøgelse af hepatitisaktivitet og viral replikation før og efter HBeAg-serokonversion hos patienter med kronisk hepatitis B inficeret med genotyper B og C

,

J Clin Microbiol

,

2004

, vol.

42

(pg.

5036

40

)

26

Liu
CJ

,

Chen
BF

,

Chen
PJ

, et al.

rolle af hepatitis B viral belastning og basal kernepromotormutation i hepatocellulært carcinom hos hepatitis B-bærere

,

J inficerer Dis

,

2006

, vol.

193

(pg.

1258

65

)

27

Liu
CJ

,

Chen
BF

,

Chen
PJ

, et al.

rolle af hepatitis B-virus precore / core promotor mutationer og serum viral belastning på noncirrhotisk hepatocellulært carcinom: en case-control undersøgelse

,

J inficerer Dis

,

2006

, vol.

194

(pg.

594

9

)