Der aktuelle Algorithmus zur Behandlung der chronischen Hepatitis B hängt hauptsächlich von 3 Faktoren ab: (1) Hepatitis-B-Virus (HBV) -DNA-Spiegel, (2) Alaninaminotransferase-Spiegel und (3) Hepatitis-B-e-Antigen (HBeAg) -Status . Das Vorhandensein von HBeAg ist entscheidend für die Entscheidung, ob und wann eine antivirale Therapie abgebrochen werden soll. Bei HBeAg-positiver chronischer Hepatitis B empfehlen die aktuellen Richtlinien eine Behandlung, wenn der HBV-DNA-Spiegel im Serum > 20.000 IE / ml beträgt und der Alaninaminotransferase-Spiegel erhöht ist oder wenn eine signifikante Lebererkrankung vorliegt, die durch Untersuchung einer Leberbiopsie festgestellt wurde Probe. Die Behandlung mit oralen antiviralen Medikamenten wird fortgesetzt, bis die HBeAg-Serokonversion erreicht ist. Dies tritt auf, wenn Serum-HBeAg nicht mehr nachweisbar ist und Antikörper gegen HBeAg nachgewiesen werden. Nachdem die HBeAg-Serokonversion erreicht ist, wird die antivirale Therapie meistens für weitere 6-12 Monate fortgesetzt (d. H. Konsolidierungstherapie) und dann abgebrochen. Bei der Konsolidierungstherapie nach HBeAg-Serokonversion haben die meisten Patienten eine anhaltende virale Suppression, während sie keine Medikamente erhalten; Ein Rückfall mit Wiederauftreten der Serum-HBV-DNA und Nachweis von HBeAg tritt jedoch bei einem signifikanten Anteil der Patienten auf (20% -30%) .
In dieser Ausgabe von Clinical Infectious Diseases, Wu et al. berichten Sie über die Raten der anhaltenden HBeAg-Serokonversion in einer Kohorte von 45 Patienten mit HBeAg-positiver chronischer Hepatitis B und HBeAg-Serokonversion nach Therapie mit Adefovirdipivoxil. Ungefähr drei Viertel der Patienten waren Asiaten und ein Viertel waren weiß. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 150 Wochen (Spanne 13-252 Wochen) kam es bei 4 Patienten zu einem virologischen Rückfall. Die Studie untersuchte die Therapiedauer vor der HBeAg-Serokonversion und die Konsolidierungstherapie nach der HBeAg-Serokonversion als potenzielle Prädiktoren für einen Rückfall sowie das Vorhandensein von Precore- oder Basalkern-Promotormutationen vor der Behandlung. Die Autoren fanden heraus, dass eine längere Therapiedauer sowohl vor als auch nach der HBeAg-Serokonversion mit einer anhaltenden HBeAg-Serokonversion verbunden war. Bei einer Untergruppe von 13 der 20 Patienten mit einem Serum-HBV-DNA-Spiegel > 1000 Kopien / ml beim letzten Studienbesuch, die Serumproben gelagert hatten, die für die genotypische Analyse auf Precore- und Basalkern-Promotormutationen verfügbar waren (durch Dideoxy-Sequenzierung; Sensitivität, 25%), stellten die Autoren fest, dass die meisten (11 Patienten) entweder Precore- und / oder Basalkern-Promotormutationen aufwiesen. Acht der 11 Patienten mit Precore- und/ oder Basal-Core-Promotor-Mutationen während der Nachbeobachtung hatten diese Mutationen vor Beginn der Adefovir-Therapie.
Obwohl die Assoziation einer längeren Konsolidierungstherapie mit einer höheren Rate an anhaltender HBeAg-Serokonversion allgemein bekannt ist Als Ergebnis früherer veröffentlichter Erfahrungen mit der Lamivudin-Therapie führt die Analyse von Precore- und Basalkern-Promotormutationen zu 2 relativ neuen und unterschätzten Konzepten: (1) die Frage einer gemischten Viruspopulation von HBeAg-produzierenden Wildtyp-Viren und Viren mit Precore- und / oder Basal-Core-Promotor-Mutationen und (2) die mögliche Assoziation zwischen Precore- und / oder Basal-Core-Promotor-Mutationen mit Rückfall nach einer oralen antiviralen Therapie.
Das häufigste Precore-mutierte Virus hat eine Punktmutation von G zu A am Nukleotid 1896 (A1896), die ein Stop-Codon 28 erzeugt und die Synthese von HBeAg abschafft . Die Doppelmutationen in der basalen Kernpromotorregion am Nukleotid 1762 (A–T) und 1764 (G–A) sind mit einer reduzierten Synthese von HBeAg verbunden, indem die Transkription von Precore-mRNA um 50% -70% unterdrückt wird . Obwohl die Assoziation zwischen Precore- und basalen Core-Promotor-Mutationen mit HBeAg-negativer chronischer Hepatitis B gut etabliert ist , wird ihre Anwesenheit bei HBeAg-positiver chronischer Hepatitis B viel weniger geschätzt. Präcore- und/oder basale Core-Promotor-Mutationen wurden bei etwa der Hälfte der HBeAg-positiven Patienten mit chronischer Hepatitis B gefunden. In den letzten Jahren wurde die klinische Bedeutung von Precore- und Basal-Core-Promotor-Mutationen bei HBeAg-positiven Patienten wurde im Hinblick auf die spontane HBeAg-Serokonversion untersucht, es ist jedoch wenig über die mögliche Rolle dieser Varianten bei der behandlungsassoziierten HBeAg-Serokonversion bekannt .
Während der spontanen HBeAg-Serokonversion scheint die Prävalenz sowohl der Precore-Mutation G1896A als auch der basalen Core-Promotor-Mutationen A1762T / G1764A bei Patienten mit HBeAg-Serokonversion zuzunehmen. Die Prävalenz dieser Mutationen ist auch bei Patienten mit anhaltend oder intermittierend erhöhten Alaninaminotransferasespiegeln im Vergleich zu immuntoleranten Patienten mit anhaltend normalen Alaninaminotransferasespiegeln erhöht . Keine dieser Studien untersuchte jedoch den Zusammenhang zwischen dem Vorhandensein von Prä- und Basalkern-Promotormutationen und der HBeAg-Serokonversion mit vollständiger HBV-DNA-Suppression (d. H. Nicht nachweisbare HBV-DNA durch PCR-Techniken).
Die Studie von Wu et al. in dieser Ausgabe von Clinical Infectious Diseases zeigte sich, dass 20 von 45 HBeAg-positiven Patienten nach der HBeAg-Serokonversion immer noch einen Serum-HBV-DNA-Spiegel von > 1000 Kopien / ml aufwiesen und dass von den 13 von 20 Patienten mit verfügbaren Vorbehandlungsserumproben 11 Viren mit entweder Precore- und / oder Basalkern-Promotormutationen aufwiesen. Acht dieser 11 Patienten hatten bereits vor Beginn der Adefovir-Therapie Viren mit Precore- und / oder Basalkern-Promotor-Mutationen. Das retrospektive Design und die kleine Stichprobe der Studie erlaubten keine Analyse der Assoziation von Vorbehandlungs-Precore- und Basalkern-Promotor-Mutationen mit HBeAg-Serokonversion. Diese Studie betonte jedoch das relativ häufige Vorhandensein von Precore- und Basal-Core-Promotor-Mutationen bei HBeAg-positiven Patienten, und weitere Studien sind erforderlich, um die klinische Bedeutung dieser Varianten aufzuklären.
Schließlich sollte auch die Assoziation zwischen Precore- und Basal-Core-Promotor-Mutationen mit HBV-Genotypen beachtet werden. Der größte Teil der Literatur zu dieser Assoziation stammt aus Asien, wo HBV-Genotypen B und C die primären Genotypen sind. Im Allgemeinen ist bekannt, dass die Precore-Mutation A1896 bei Patienten mit HBV-Genotyp B häufiger auftritt als bei Patienten mit HBV-Genotyp C, während die Basalkern-Promotor-Mutation T1762 / A1764 bei Patienten mit HBV-Genotyp C häufiger auftritt. Es wurde gezeigt, dass Precore- und insbesondere basale Core-Promotor-Mutationen Risikofaktoren für hepatozelluläres Karzinom sind, unabhängig vom HBV-Genotypstatus, Alter, Geschlecht und HBV-DNA-Spiegel (OR, 2.4 bzw. 12.8) . Das Vorhandensein von Precore- und Basalkern-Promotormutationen ist bei HBeAg-positiver chronischer Hepatitis B mit einem höheren Risiko für fortgeschrittene Lebererkrankungen verbunden als bei HBeAg-negativer chronischer Hepatitis B.
Zusammenfassend treten Precore- und Basalkern-Promotor-Mutationen sowohl bei HBeAg-negativer als auch bei HBeAg-positiver chronischer Hepatitis B auf. Zusätzlich zu ihrer Assoziation mit fortgeschrittener Lebererkrankung, hepatozellulärem Karzinom und spontaner HBeAg-Serokonversion muss die klinische Bedeutung dieser Mutationen im Rahmen der antiviralen Therapie noch definiert werden. Virologischer Rückfall nach vollständiger Virusunterdrückung bei HBeAg-negativer chronischer Hepatitis B ist bekannt, was die Empfehlung einer Langzeittherapie für diese Patientenpopulation durch Behandlungsrichtlinien erklärt . Trotz Erhalt einer Konsolidierungstherapie nach erfolgreicher HBeAg-Serokonversion zeigen nur noch wenige Patienten eine signifikante Virämie und HBeAg-Seroreversion. Zusätzliche Studien sind erforderlich, um die Beziehung zwischen Baseline-Precore- und Basal-Core-Promotor-Mutationen und dem Ansprechen der Behandlung auf eine antivirale Therapie bei Patienten mit HBeAg-positiver chronischer Hepatitis B zu untersuchen; insbesondere muss die Haltbarkeit der behandlungsinduzierten HBeAg-Serokonversion in Gegenwart einer gemischten Viruspopulation mit Precore- und / oder Basalkern-Promotor-Mutation untersucht werden. Die Ergebnisse solcher Studien können zu einer Neubewertung der derzeitigen Unterscheidung zwischen der Behandlung von HBeAg-positiver chronischer Hepatitis B und der Behandlung von HBeAg-negativer chronischer Hepatitis B führen.
Bestätigungen
Potenzielle Interessenkonflikte. M.H.N. erhielt Forschungsunterstützung von Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences, Novartis und Roche; hat als Berater für Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences und Schering-Plough gearbeitet; und war im Speakers ‚Bureau für Bristol-Myers Squibb und Novartis tätig. E.B.K. hat als Berater für Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences, Hyperion, Medgenics, Novartis und Roche gearbeitet und ist Anteilseigner und Mitarbeiter von Romark.
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