El algoritmo actual para el tratamiento de la hepatitis B crónica depende principalmente de 3 factores: (1) los niveles de ADN del virus de la hepatitis B (VHB), (2) los niveles de alanina aminotransferasa y (3) el estado del antígeno e de la hepatitis B (HBeAg). La presencia de HBeAg es fundamental para decidir si iniciar y cuándo interrumpir el tratamiento antiviral. Para la hepatitis B crónica HBeAg positiva, las directrices actuales recomiendan el tratamiento si el nivel sérico de ADN del VHB es > 20.000 UI / ml y el nivel de alanina aminotransferasa está elevado o si se detecta una enfermedad hepática significativa mediante el examen de una muestra de biopsia hepática. El tratamiento con medicamentos antivirales orales se continúa hasta que se haya logrado la seroconversión de HBeAg. Esto ocurre cuando el HBeAg sérico se vuelve indetectable y se detectan anticuerpos contra el HBeAg. Una vez lograda la seroconversión de HBeAg, la terapia antiviral se continúa con mayor frecuencia durante otros 6-12 meses (es decir, terapia de consolidación) y luego se suspende. Con la terapia de consolidación después de la seroconversión de HBeAg, la mayoría de los pacientes tienen supresión viral sostenida mientras no reciben medicación; sin embargo, la recaída, con reaparición del ADN del VHB en suero y detección de HBeAg, ocurre en una proporción significativa de pacientes (20-30%).

En este número de Enfermedades Infecciosas Clínicas, Wu et al. notificar las tasas de seroconversión sostenida de HBeAg en una cohorte de 45 pacientes con hepatitis B crónica HBeAg positiva y seroconversión de HBeAg después del tratamiento con adefovir dipivoxil. Aproximadamente tres cuartas partes de los pacientes eran asiáticos y una cuarta parte eran blancos. Después de una mediana de periodo de seguimiento de 150 semanas (intervalo, 13-252 semanas), 4 pacientes experimentaron recaída virológica. En el estudio se examinó la duración de la terapia antes de la seroconversión de HBeAg y la terapia de consolidación después de la seroconversión de HBeAg como posibles predictores de recaída, así como la presencia de mutaciones promotoras del núcleo precore o basal antes del tratamiento. Los autores encontraron que una mayor duración del tratamiento, tanto antes como después de la seroconversión del HBeAg, se asoció con una seroconversión sostenida del HBeAg. En un subgrupo de 13 de los 20 pacientes con un nivel sérico de ADN del VHB > 1000 copias / ml en la última visita al estudio, que habían almacenado muestras de suero disponibles para el análisis genotípico de mutaciones del promotor precore y del núcleo basal (mediante secuenciación de dideoxi; sensibilidad, 25%), los autores encontraron que la mayoría (11 pacientes) tenían mutaciones del promotor precore y/o del núcleo basal. Ocho de los 11 pacientes con mutaciones del promotor del núcleo precore y/o basal durante el seguimiento tuvieron estas mutaciones antes de iniciar el tratamiento con adefovir.

Aunque la asociación de una terapia de consolidación más prolongada con una tasa más alta de seroconversión sostenida de HBeAg es generalmente conocida como resultado de la experiencia previa publicada con el tratamiento con lamivudina, el análisis de las mutaciones promotoras de los núcleos precore y basal introduce 2 conceptos relativamente nuevos y poco apreciados: (1) la cuestión de una población viral mixta de virus de tipo salvaje productores de HBeAg y virus con mutaciones precoras y/o promotoras del núcleo basal y (2) la posible asociación entre mutaciones precoras y/o promotoras del núcleo basal con recaída después de un ciclo de terapia antiviral oral.

El virus mutante precore más común tiene una mutación puntual de G a A en el nucleótido 1896 (A1896), que crea un codón de parada 28 y suprime la síntesis de HBeAg . Las mutaciones dobles en la región promotora del núcleo basal en el nucleótido 1762 (A-T) y 1764 (G–A) están asociadas con la reducción de la síntesis de HBeAg al suprimir la transcripción del ARNm precore en un 50-70%. Aunque la asociación entre mutaciones promotoras precoras y basales del núcleo con hepatitis B crónica HBeAg negativa está bien establecida, su presencia en hepatitis B crónica HBeAg positiva es mucho menos apreciada. Se encontraron mutaciones en el promotor del núcleo precore y/o basal en aproximadamente la mitad de los pacientes HBeAg positivos con hepatitis B crónica . En los últimos años, se ha estudiado la importancia clínica de las mutaciones promotoras de los núcleos precore y basal en pacientes HBeAg positivos con respecto a la seroconversión espontánea de HBeAg, pero se sabe poco sobre el papel potencial de estas variantes en la seroconversión de HBeAg asociada al tratamiento .

Durante la seroconversión espontánea de HBeAg, la prevalencia de la mutación precora G1896A y de las mutaciones promotoras del núcleo basal A1762T/G1764A parece aumentar en los pacientes que experimentan seroconversión de HBeAg. La prevalencia de estas mutaciones también aumenta en los pacientes con niveles de alanina aminotransferasa elevados de forma persistente o intermitente, en comparación con los pacientes con tolerancia inmunitaria con niveles de alanina aminotransferasa normales de forma persistente . Sin embargo, en ninguno de estos estudios se examinó la relación entre la presencia de mutaciones promotoras precoras y basales del núcleo y la seroconversión del HBeAg con supresión completa del ADN del VHB (es decir, ADN del VHB indetectable mediante técnicas de PCR).

El estudio de Wu et al. en este número de Clinical Infectious Diseases, se reveló que 20 de 45 pacientes HBeAg positivos aún tenían un nivel sérico de ADN del VHB > 1000 copias/ml después de la seroconversión del HBeAg, y que, de los 13 de 20 pacientes con muestras séricas previas al tratamiento disponibles, 11 tenían virus con mutaciones precoras y / o promotoras basales del núcleo. Ocho de estos 11 pacientes ya tenían virus con mutaciones del promotor del núcleo precore y/o basal antes de iniciar el tratamiento con adefovir. El diseño retrospectivo y la pequeña muestra del estudio no permitieron analizar la asociación de las mutaciones del promotor del núcleo basal y precore del pretratamiento con la seroconversión de HBeAg. Sin embargo, este estudio enfatizó la presencia relativamente frecuente de mutaciones promotoras precoras y basales en pacientes HBeAg positivos, y se necesitan más estudios para dilucidar la importancia clínica de estas variantes.

Finalmente, también se debe observar la asociación entre mutaciones promotoras precoras y basales con genotipos del VHB. La mayor parte de la literatura relacionada con esta asociación proviene de Asia, donde los genotipos B y C del VHB son los genotipos primarios. En general, se sabe que la mutación precora A1896 es más común en pacientes con genotipo B del VHB que en pacientes con genotipo C del VHB, mientras que la mutación promotora del núcleo basal T1762/A1764 es más común en pacientes con genotipo C del VHB . Se ha demostrado que las mutaciones precoras y, en especial, las mutaciones del promotor del núcleo basal son factores de riesgo de carcinoma hepatocelular, independientemente del estado del genotipo del VHB, la edad, el sexo y el nivel de ADN del VHB (OR, 2,4 y 12,8, respectivamente) . La presencia de mutaciones promotoras precoras y basales se relaciona con un mayor riesgo de enfermedad hepática avanzada en la hepatitis B crónica HBeAg positiva que en la hepatitis B crónica HBeAg negativa .

En resumen, las mutaciones del promotor del núcleo precore y basal se producen tanto en hepatitis B crónica HBeAg negativa como HBeAg positiva. Además de su asociación con enfermedad hepática más avanzada, carcinoma hepatocelular y seroconversión espontánea de HBeAg, la importancia clínica de estas mutaciones está por definir en el contexto de la terapia antiviral. La recaída virológica después de la supresión viral completa en hepatitis B crónica HBeAg negativa es bien conocida, lo que explica la recomendación de terapia a largo plazo para esta población de pacientes según las guías de tratamiento . A pesar de recibir terapia de consolidación después de una seroconversión exitosa del HBeAg, solo unos pocos pacientes siguen presentando viremia y serorrevisión significativas del HBeAg. Se necesitan estudios adicionales para examinar la relación entre las mutaciones del promotor del núcleo basal y del precore basal y la respuesta del tratamiento a la terapia antiviral en pacientes con hepatitis B crónica HBeAg positiva; específicamente, es necesario estudiar la durabilidad de la seroconversión de HBeAg inducida por el tratamiento en presencia de una población viral mutante de promotor del núcleo basal y/o precore mixto. Los resultados de estos estudios pueden llevar a una reevaluación de la actual división entre el tratamiento de la hepatitis B crónica HBeAg positiva y el tratamiento de la hepatitis B crónica HBeAg negativa .

Agradecimientos

Posibles conflictos de intereses. M. H. N. ha recibido apoyo de investigación de Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences, Novartis y Roche; ha trabajado como consultor para Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences y Schering-Plough; y ha servido en la oficina de oradores para Bristol-Myers Squibb y Novartis. E. B. K. ha trabajado como consultor para Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences, Hyperion, Medgenics, Novartis y Roche, y es accionista y empleado de Romark.

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