El proceso de «oscurecimiento» del tejido adiposo blanco (WAT) se ha convertido en un área de enfoque clave en la investigación, debido a su potencial de quema de grasa para el tratamiento de la obesidad.

Se ha identificado tejido adiposo marrón funcional (MTD) en humanos adultos mediante tomografía por emisión de positrones–tomografía computarizada (TEP-TC), ya que su elevado requerimiento de sustrato energético instiga la rápida absorción de glucosa radiomarcada. Las sustanciales necesidades de energía de la MTD son consecuencia de su propiedad única de producción de calor por termogénesis adaptativa. Este proceso media la descomposición de los sustratos energéticos sin la generación de ATP. Por lo tanto, la disipación de energía por murciélago tiene la capacidad de controlar la obesidad desviando el exceso de grasa hacia la producción de calor.

El tejido adiposo se presenta en dos tipos principales: WAT, que es el sitio principal de almacenamiento de energía, y BAT, que almacena niveles más bajos de grasa y se puede activar para oxidar ácidos grasos para mantener la temperatura corporal. Estos tejidos están compuestos principalmente de adipocitos blancos y marrones, respectivamente.

Mientras que los adipocitos marrones contienen muchas mitocondrias y muchas gotitas lipídicas (multiloculares), los adipocitos blancos tienen pocas mitocondrias y una sola gotita lipídica grande (unilocular). Es importante destacar que la proteína desacoplante 1 (UCP1) está presente exclusivamente en la membrana mitocondrial interna de los adipocitos marrones, donde desacopla la cadena respiratoria de la generación de ATP.

Los tres tipos distintos de células grasas y ejemplos de agentes que los adipocitos blancos

Los tres tipos distintos de células grasas y ejemplos de agentes que son los adipocitos blancos «marrones» (FGF21, factor de crecimiento de fibroblastos-21; PPAR, receptor activado por proliferadores de peroxisomas). ©M. Christian

TEJIDO ADIPOSO DINÁMICO

El tejido adiposo es increíblemente dinámico y responde a estímulos que incluyen señales ambientales y dietéticas externas. La plasticidad de WAT se demuestra por un gran aumento en el número de células pardas similares a los adipocitos, denominadas adipocitos beige o brite (marrones en blanco), tras una exposición prolongada al frío o una activación β-adrenérgica directa.

Los adipocitos brite residentes en WAT inducidos por el estímulo de ‘bronceado’ son fenotípicamente similares a los adipocitos marrones clásicos en BAT, tienen muchas mitocondrias, gotas lipídicas multiloculares y expresan UCP1. La evidencia sugiere que los adipocitos brite pueden contener cantidades comparables de UCP1 a los adipocitos marrones residentes en murciélagos, lo que indica que pueden tener capacidades termogénicas similares.

INTERCONVERSIÓN DE ADIPOCITOS BLANCOS Y BLANCOS

Los estudios de trazado de linaje elegantes han revelado una propiedad notable de los adipocitos en WAT. Los adipocitos blancos dentro del depósito de WAT subcutáneo se convirtieron reversiblemente en adipocitos brite. Además, mientras que los adipocitos marrones clásicos comparten un precursor común de expresión de Myf5 con las células musculares, las células grasas brite derivan de precursores negativos y positivos de Myf5. Los eventos de transdiferenciación de adipocitos blanco–brite son evidentes a nivel de expresión génica y morfológico, con transiciones reversibles entre la aparición de gotitas lipídicas uniloculares y multiloculares. Estos hallazgos ilustran que la remodelación de WAT para ganar y perder propiedades de murciélago se ve facilitada por cambios profundos dentro de los adipocitos diferenciados existentes.

VÍAS PARA INDUCIR el OSCURECIMIENTO

La vía más estudiada conocida para inducir el oscurecimiento de los adipocitos blancos funciona a través de las acciones de la norepinefrina. Esto se libera de las terminaciones nerviosas simpáticas y actúa sobre los receptores β-adrenérgicos en la superficie de los adipocitos. Además, la exposición al frío aumenta la secreción de la irisina mioquina y el factor de crecimiento de fibroblastos de adipocina marrón-21 (FGF21). Recientemente se descubrió una hormona mioquina inducida por el frío y el ejercicio adicional (similar a la meteorina; Metrnl). Estos factores secretados promueven el oscurecimiento de los adipocitos blancos y representan las conexiones entre el músculo, el murciélago y el gato, orquestando la termogénesis adaptativa inducida por el frío.

Aunque la expresión de UCP1 es una característica principal de las células brite y se usa rutinariamente para identificar el oscurecimiento del WAT, otros eventos esenciales ocurren durante este proceso, como la biogénesis mitocondrial y el aumento de la capacidad celular para la absorción y oxidación de glucosa y ácidos grasos. Los genes y las vías que determinan las diferencias funcionales y morfológicas clave entre los adipocitos blancos y blancos aún no se han dilucidado por completo.

Adoptamos una estrategia para definir el transcriptoma brite comparando los perfiles de expresión de los depósitos BAT y WAT. Para lograr esto, se identificó un conjunto de genes enriquecidos en murciélago versus WAT (de ratones con termoneutralidad), así como aumentados en WAT por exposición al frío. Este análisis confirmó la inducción de los genes de murciélagos Ucp1, Cidea, PGC-1α, Plin5 y PPARa asociados con el oscurecimiento del tejido adiposo. Los genes adicionales que forman parte de la huella dactilar de transcripción marrón/brite incluyen el receptor de ácidos grasos Gpr120, el regulador de la señalización de la proteína G Rgs7 y el factor de señalización Nrg4. Estos hallazgos destacan diferencias de señalización potencialmente importantes entre los adipocitos blancos y marrones/blancos.

NUEVOS ENFOQUES PARA BROWNING WAT

El descubrimiento de adipocitos brite en humanos ha atraído el interés de la investigación en la identificación de activadores farmacológicos y nutricionales de browning con beneficios metabólicos. Las estrategias incluyen la regulación ascendente de la entrada simpática en WAT, el aumento de la sensibilidad y/o cantidad de receptor adrenérgico en WAT, y la manipulación de factores clave de transcripción en el proceso de bronceado. Los estudios en humanos han demostrado que los agonistas adrenérgicos altamente selectivos de β3, como el mirabegrón, un medicamento aprobado para el tratamiento de la vejiga hiperactiva, pueden aumentar el gasto de energía con efectos secundarios cardiovasculares muy reducidos en comparación con otros medicamentos simpaticomiméticos. Los fitoquímicos, como el flavonoide curcumina que se encuentra en la cúrcuma, promueven el dorado. Además, la capsaicina dietética y los capsinoides promueven el oscurecimiento del WAT a través de la activación de los receptores vaniloides. Del mismo modo, la fucoxantina, de algas y aceite de pescado (rico en ácidos grasos poliinsaturados ω3) también puede inducir la expresión de UCP1 en WAT al regular la expresión de los receptores β3-adrenérgicos y, en consecuencia, mejorar la sensibilidad de WAT a la estimulación adrenérgica en los adipocitos.

Los enfoques novedosos incluyen reexaminar las acciones de bronceado de medicamentos que ya han sido aprobados, como exenatida y sildenafilo (diseñados originalmente para el tratamiento de la diabetes tipo 2 y la disfunción eréctil, respectivamente), que están sujetos a pruebas de su efecto de bronceado en ensayos clínicos de fase 4. Estas estrategias terapéuticas novedosas tienen el potencial de tratar la obesidad y la gama de enfermedades asociadas que representan una carga profunda para los sistemas de salud.

Mark Christian, Profesor Asociado, Escuela de Medicina de Warwick, Universidad de Warwick, Reino Unido