tämänhetkinen algoritmi kroonisen hepatiitti B: n hoidossa riippuu pääasiassa kolmesta tekijästä: 1) hepatiitti B-viruksen (HBV) DNA-pitoisuuksista, 2) alaniiniaminotransferaasiarvoista ja 3) hepatiitti B e-antigeenin (HBeAg) tilasta . HBeAg: n esiintyminen on ratkaisevassa asemassa päätettäessä viruslääkityksen aloittamisesta ja lopettamisesta. HBeAg-positiivisille kroonisille hepatiitti B-infektioille suositellaan nykysuosituksissa hoitoa, jos seerumin HBV DNA-pitoisuus on >20 000 IU/mL ja alaniiniaminotransferaasiarvo on koholla tai jos maksabiopsianäytteellä todetaan merkittävä maksasairaus. Hoitoa suun kautta otettavilla viruslääkkeillä jatketaan, kunnes HBeAg-serokonversio on saavutettu. Tämä tapahtuu, kun seerumin HBeAg: tä ei voida havaita ja vasta-aineita HBeAg: lle havaitaan. Kun HBeAg-serokonversio on saavutettu, viruslääkitystä jatketaan useimmiten vielä 6-12 kuukautta (ts.konsolidointihoito) ja sen jälkeen lopetetaan. HBeAg-serokonversion jälkeisessä konsolidaatiohoidossa useimmilla potilailla on säilynyt virussuppressio, vaikka he eivät saaneet lääkitystä; kuitenkin relapsi, johon liittyy seerumin HBV DNA: n uusiutuminen ja HBeAg: n toteaminen, ilmenee merkittävällä osalla potilaista (20-30%).

tässä kliinisten tartuntatautien numerossa, Wu et al. raportoidaan HBeAg-serokonversioiden esiintyvyys 45 potilaan kohortissa, jolla on HBeAg-positiivinen krooninen hepatiitti B ja HBeAg-serokonversio adefoviiridipivoksiilihoidon jälkeen. Noin kolme neljäsosaa potilaista oli aasialaisia ja neljäsosa valkoisia. Keskimäärin 150 viikon seuranta-ajan (vaihteluväli 13-252 viikkoa) jälkeen 4 potilaalla todettiin virologinen relapsi. Tutkimuksessa tarkasteltiin hoidon kestoa ennen HBeAg: n serokonversiota ja konsolidaatiohoitoa HBeAg: n serokonversion jälkeen mahdollisina relapsin ennustajina sekä sitä, oliko ennen hoitoa esiintynyt prekore-tai basaaliytimen promoottorimutaatioita. Kirjoittajat havaitsivat, että pidempiaikainen hoito, sekä ennen HBeAg-serokonversiota että sen jälkeen, liittyi jatkuvaan HBeAg-serokonversioon. 20 potilaasta, joiden seerumin HBV DNA-taso oli >1000 kopiota/mL viimeisellä tutkimuskäynnillä ja jotka olivat varastoineet seeruminäytteitä, jotka olivat käytettävissä genotyyppianalyysiin prekore-ja basaaliytimen mutaatioiden varalta (dideoksisekvenssillä, herkkyys 25%), kirjoittajat havaitsivat, että useimmilla (11 potilaalla) oli joko prekore-ja/tai basaaliytimen promoottorimutaatioita. Kahdeksalla niistä 11 potilaasta, joilla oli seurannan aikana prekore-ja/tai perusydinpromoottori-mutaatioita, oli nämä mutaatiot ennen adefoviirihoidon aloittamista.

vaikka lamivudiinihoidosta aiemmin julkaistujen kokemusten perusteella tiedetään pitemmän konsolidaatiohoidon yhteys suurempaan pitkäkestoiseen HBeAg-serokonversioon, prekore – ja basaaliytimen promoottorimutaatioiden analyysi tuo esiin 2 suhteellisen uutta ja aliarvostettua käsitettä: (1) HBeAg: tä tuottavan villin tyypin viruksen ja viruksen sekapopulaation, johon liittyy prekore-ja/tai basaaliytimen promoottorimutaatioita, ja (2) prekore-ja/tai basaaliytimen promoottorimutaatioiden mahdollinen yhteys, johon liittyy oraalisen viruslääkitysjakson jälkeinen relapsi.

yleisimmällä precore-mutanttiviruksella on pistemutaatio G: stä A: han at-nukleotidissa 1896 (A1896), joka luo pysäyttävän kodonin 28 ja poistaa HBeAg: n synteesin . Kaksoismutaatiot perusydinpromoottorin alueella nukleotidissa 1762 (A–T) ja 1764 (G–A) liittyvät HBeAg: n vähentyneeseen synteesiin tukahduttamalla precore mRNA: n transkriptio 50-70%: lla . Vaikka prekore-ja basaaliytimen promoottorimutaatioiden yhteys HBeAg-negatiiviseen krooniseen hepatiitti B: hen on vakiintunut , niiden esiintymistä HBeAg-positiivisessa kroonisessa hepatiitti B: ssä arvostetaan paljon vähemmän. Prekore-ja / tai basaalimutaatioita havaittiin noin puolella kroonista hepatiitti B: tä sairastavista HBeAg-positiivisista potilaista . Viime vuosina on tutkittu HBeAg-positiivisten potilaiden prekori-ja basaaliytimen promoottorimutaatioiden kliinistä merkitystä spontaanin HBeAg-serokonversion suhteen, mutta näiden varianttien mahdollisesta roolista hoitoon liittyvässä HBeAg-serokonversiossa tiedetään vain vähän .

spontaanin HBeAg-serokonversion aikana sekä prekore-mutaation G1896A että perusydinpromutaation a1762t/G1764A esiintyvyys näyttää lisääntyvän potilailla, joilla esiintyy HBeAg-serokonversiota. Näiden mutaatioiden esiintyvyys on myös lisääntynyt potilailla, joilla alaniiniaminotransferaasiarvot ovat jatkuvasti tai ajoittain koholla, verrattuna immuuni-sietoisiin potilaisiin, joiden alaniiniaminotransferaasiarvot ovat pysyvästi normaalit . Yhdessäkään näistä tutkimuksista ei kuitenkaan tarkasteltu esi-ja perusydinpromoottorimutaatioiden ja HBeAg-serokonversioiden yhteyttä täydelliseen HBV DNA-suppressioon (eli PCR-tekniikalla ei havaittu HBV DNA: ta).

Wu ym. tässä kliinisten tartuntatautien numerossa kävi ilmi, että 45 HBeAg-positiivisesta potilaasta 20: llä oli HBeAg-serokonversion jälkeen edelleen seerumin HBV DNA-taso >1000 kopiota/mL ja että niistä 20 potilaasta, joilla oli saatavilla hoitoa edeltäviä seeruminäytteitä, 11: llä oli virus, jossa oli joko prekoori-ja/tai basaalipromutaatioita. Kahdeksalla näistä 11 potilaasta oli jo ennen adefoviirihoidon aloittamista virus, johon liittyi prekore-ja/tai perusytimen promoottorimutaatioita. Tutkimuksen retrospektiivinen rakenne ja pieni otos eivät mahdollistaneet esikäsittelyä edeltävien prekore-ja basaaliytimen promoottorimutaatioiden yhteyttä HBeAg-serokonversioon. Tämä tutkimus kuitenkin korosti sitä, että HBeAg-positiivisilla potilailla esiintyy suhteellisen usein prekore-ja basaaliytimen promoottorimutaatioita, ja lisätutkimuksia tarvitaan näiden varianttien kliinisen merkityksen selvittämiseksi.

myös prekore-ja basaaliytimen promoottorimutaatioiden ja HBV-genotyyppien välinen yhteys on huomattava. Suurin osa tätä yhteyttä käsittelevästä kirjallisuudesta on peräisin Aasiasta, jossa HBV: n genotyypit B ja C ovat ensisijaisia genotyyppejä. Prekore-mutaation a1896 tiedetään yleisesti olevan yleisempi potilailla, joilla on B-tyypin HBV kuin C-tyypin HBV, kun taas t1762/a1764-basaaliytimen promoottorin mutaatio on yleisempi potilailla, joilla on C-tyypin HBV . Prekore-ja erityisesti perusydinpromoottori-mutaatioiden on osoitettu olevan hepatosellulaarisen karsinooman riskitekijöitä riippumatta HBV: n genotyypistä, iästä, sukupuolesta ja HBV DNA-tasosta (tai 2, 4 ja 12, 8) . Prekore-ja basaaliytimen promoottorimutaatioiden esiintyminen liittyy suurempaan pitkälle edenneen maksasairauden riskiin HBeAg-positiivisella kroonisella hepatiitti B: llä kuin HBeAg-negatiivisella kroonisella hepatiitti B: llä .

yhteenvetona voidaan todeta, että sekä HBeAg-negatiivisilla että HBeAg-positiivisilla kroonista hepatiitti B: tä sairastavilla esiintyy prekore-ja basaalipromoottori-mutaatioita.näiden mutaatioiden kliininen merkitys viruslääkityksen yhteydessä on vielä määritettävä sen lisäksi, että ne liittyvät kehittyneempään maksasairauteen, maksasolusyöpään ja spontaaniin HBeAg-serokonversioon. HBeAg-negatiivisessa kroonisessa hepatiitti B: ssä virologinen relapsi täydellisen virussuppression jälkeen on hyvin tunnettu, minkä vuoksi tälle potilasryhmälle suositellaan hoito-ohjeiden mukaan pitkäaikaista hoitoa . Huolimatta konsolidointihoidosta onnistuneen HBeAg-serokonversion jälkeen, vain muutamilla potilailla esiintyy edelleen merkittävää viremiaa ja HBeAg-seroreversiota. Lisätutkimuksia tarvitaan, jotta voidaan selvittää lähtötason prekoori-ja perusytimen promoottorimutaatioiden välinen suhde ja hoitovaste viruslääkitykseen potilailla, joilla on HBeAg-positiivinen krooninen hepatiitti B; erityisesti on tutkittava hoidon indusoiman HBeAg-serokonversion kestävyyttä, kun kyseessä on sekoitettu prekori-ja/tai basaalipromutanttiviruspopulaatio. Näiden tutkimusten tulokset saattavat johtaa nykyisen jaon uudelleenarviointiin HBeAg-positiivisten kroonisen hepatiitti B: n hoidon ja HBeAg-negatiivisten kroonisen hepatiitti B: n hoidon välillä .

kuittaukset

mahdolliset eturistiriidat. M. H. N. on saanut tutkimustukea Bristol-Myers Squibbilta, Gilead Sciencesiltä, Novartisilta ja Rochelta; on työskennellyt konsulttina Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences, ja Schering-Plough; ja on toiminut puhujien’ bureau Bristol-Myers Squibb ja Novartis. E. B. K. on työskennellyt konsulttina Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences, Hyperion, Medgenics, Novartis, ja Roche ja on osakas ja työntekijä Romark.

1

Keeffe
EB

,

Dieterich
DT

,

Han
sh

, et al.

a treatment algorithm for the management of chronic hepatiitti B virus infection in the United States: an update

,

Clin Gastroenterol Hepatol

,

2006

, vol.

4

(pg.

936

62

)

2

Lok
AS

,

McMahon
BJ

.

krooninen B-hepatiitti

,

Hepatologia

,

2007

, vol.

45

(pg.

507

39

)

3

Dienstag
JL

,

Cianciara
J

,

Karayalcin
s

, et al.

serologisen vasteen kesto kroonisen hepatiitti B: n lamivudiinihoidon jälkeen

,

Hepatologia

,

2003

, vol.

37

(SG.

748

55

)

4

laulu
eaa.

,

suh
DJ

,

Lee
HC

, et al.

hepatiitti B E antigeeniserokonversio lamivudiinihoidon jälkeen ei ole kestävä kroonista hepatiitti B: tä sairastavilla potilailla Koreassa

,

Hepatologia

,

2000

, vol.

32

(SG.

803

6

)

5

van Nunen
AB

,

Hansen
BE

,

Suh
DJ

, et al.

HBeAg-serokonversion kestävyys kroonisen hepatiitti B: n viruslääkityksen jälkeen: suhde hoitotyyppiin ja hoitoa edeltävään seerumin hepatiitti B-viruksen DNA: han ja alaniiniaminotransferaasiin

,

Gut

,

2003

, vol.

52

(pg.

420

4

)

6

Chang
TT

,

Gish
RG

,

de Man
R

, et al.

entekaviirin ja lamivudiinin vertailu HBeAg-positiiviseen krooniseen hepatiitti B: hen

,

n Engl J Med

,

2006

, vol.

354

(SG.

1001

10

)

7

YY
M

,

Shiffman
ML

,

Tong
MJ

, et al.

jatkuva hepatiitti B E-antigeeniserokonversio kroonista hepatiitti B: tä sairastavilla potilailla adefoviiridipivoksiilihoidon jälkeen: prekoori-ja perusytimen promotorimutanttien analyysi

,

Clin infektoi Dis

,

2008

, vol.

47

(pg.

1305

11

)

(tässä numerossa)

8

Yoon
SK

,

Jang
JW

,

Kim
CW

, et al.

Lamivudiinimonoterapian pitkäaikaistulokset korealaispotilailla, joilla oli HBeAg-positiivinen krooninen hepatiitti B: vaste ja relapsiprosentit sekä HBeAg-serokonversioiden kestävyyteen liittyvät tekijät

,

Intervirologia

,

2005

, vol.

48

(pg.

341

9

)

9

Byun
KS

,

Kwon
OS

,

Kim
JH

, et al.

hoidon jälkeiseen relapsiin liittyvät tekijät kroonista hepatiitti B: tä sairastavilla potilailla, jotka menettivät HBeAg: n lamivudiinihoidon jälkeen

,

J Gastroenterol Hepatol

,

2005

, vol.

20

(pg.

1838

42

)

10

Akahane
Y

,

Yamanaka
T

,

Suzuki
H

, et al.

krooninen aktiivinen hepatiitti, johon liittyy B-hepatiittiviruksen DNA ja vasta-aine e-antigeenia vastaan seerumissa: poikkeava e-antigeenin synteesi ja eritys hepatosyyteistä johtuen pistemutaatiosta precore-alueella

,

Gastroenterologia

,

1990

, vol.

99

(SG.

1113

9

)

11

Gunther
s

,

Piwon
N

,

Iwanska
a

, et al.

hepatiitti B-virusten keskeisten promoottori/tehostaja II-mutaatioiden Tyyppi, prevalenssi ja merkitys immunosuppressiopotilailla, joilla on vaikea maksasairaus

,

J Virol

,

1996

, vol.

70

(pg.

8318

31

)

12

Gunther
S

,

Piwon
N

,

Will
H

.

B-hepatiittiviruksen Pregenomisen RNA: n ja replikaation Villityyppiset tasot, mutta pelkistivät Pre-C-RNA: ta ja E-antigeenisynteesiä C(1653) →T, A(1762) →t ja G(1764) →a mutaatiot ydinpromoottorissa

,

J-Genomiviroli

,

1998

, vol.

79

(SG.

375

80

)

13

Hadziyannis
SJ

,

Vasilopoulos
D

.

hepatiitti B E antigeeninegatiivinen krooninen hepatiitti B

,

Hepatologia

,

2001

, vol.

34

(pg.

617

24

)

14

Chu
kj

,

Keeffe
EB

,

Han
sh

, et al.

HBV: tä edeltävien / ydinpromoottorivarianttien prevalenssi Yhdysvalloissa

,

Hepatologia

,

2003

, vol.

38

(SG.

619

28

)

15

Nguyen
MH

,

Trinh
HN

,

Garcia
RT

, et al.

erittäin suuri precore (PREC)-ja/tai basal core promoottori (BCP)− mutaatioiden (mut) esiintyvyys HBeAg-positiivisissa (Eag+) ja negatiivisissa (Eag -) kroonisissa hepatiitti B (CHB) – potilailla erityisesti iäkkäillä potilailla

,

Hepatologia

,

2007

, vol.

46

pg.

674

16

Yuan
HJ

,

Ka-Ho Wong
D

,

Doutreloigne
J

, et al.

Prekoori – ja ydinmutaatiot HBeAg: n seroklearaatiohetkellä kiinalaispotilailla, joilla oli krooninen hepatiitti B

,

J infektoi

,

2007

, vol.

54

(pg.

497

503

)

17

Karino
Y

,

Toyota
J

,

Sato
T

, et al.

Prekore-alueen (A1896) varhainen mutaatio ennen ydinpromoottorialueen mutaatiota johtaa HBV: n replikaation vähenemiseen ja maksatulehduksen remissioon

,

Dig Dis Sci

,

2000

, vol.

45

(pg.

2207

13

)

18

Yamaura
T

,

Tanaka
E

,

Matsumoto
a

, et al.

tapauskontrollitutkimus hepatiitti B E-antigeeniserokonversion varhaisesta ennustamisesta hepatiitti B-viruksen DNA-tasojen ja mutaatioiden perusteella precore-alueella ja ydinpromoottorilla

,

J Med Virol

,

2003

, vol.

70

(pg.

545

52

)

19

Yuen
MF

,

Wong
DK

,

Zheng
BJ

, et al.

ero t-auttajavasteissa hepatiitti B E-antigeenilla (HBeAg) – positiivisilla potilailla, joilla on genotyypit B ja C: HBeAg: n varhaisen serokonversion implisaatio

,

J-Virushepat

,

2007

, vol.

14

(pg.

269

75

)

20

Chen
CH

,

Lee
CM

,

Lu
SN

, et al.

hepatiitti B-viruksen (HBV) genotyyppien sekä HBV e-antigeenin ilmentymiseen vaikuttavien prekore-ja ydinpromoottori-mutaatioiden kliininen merkitys Taiwanissa

,

J Clin Mikrobioli

,

2005

, vol.

43

(pg.

6000

6

)

21

Chen
CH

,

Lee
CM

,

Hung
CH

, et al.

ydinpromoottori-ja prekoorimutaatioiden kliininen merkitys ja kehittyminen HBeAg-positiivisilla potilailla, joilla on genotyypin B ja C HBV: pitkittäistutkimus

,

maksa Int

,

2007

, vol.

27

(pg.

806

15

)

22

Lindh
M

,

Andersson
AS

,

Gusdal
a

.

hepatiitti B-viruksen genotyypit, NT 1858-muunnokset ja maantieteellinen alkuperä: laajamittainen analyysi uudella genotyyppimenetelmällä

,

J infektoi Dis

,

1997

, vol.

175

(pg.

1285

93

)

23

Chan
HL

,

Hussain
M

,

Lok
kuten

.

B-hepatiittiviruksen eri genotyyppeihin liittyy erilaisia mutaatioita ydinpromoottori-ja precore-alueilla hepatiitti B E-antigeeniserokonversiossa

,

Hepatologiassa

,

1999

, vol.

29

(pg.

976

84

)

24

Lindh
M

,

Horal
P

,

Dhillon
ap

, et al.

hepatiitti B-viruksen DNA-tasot, prekore-mutaatiot, genotyypit ja histologinen aktiivisuus kroonisessa hepatiitti B: ssä

,

J-Virushepat

,

2000

, vol.

7

(SG.

258

67

)

25

Yuen
MF

,

Fung
SK

,

Tanaka
Y

, et al.

hepatiittiaktiivisuutta ja viruksen replikaatiota koskeva pitkittäistutkimus ennen HBeAg-serokonversiota ja sen jälkeen kroonista hepatiitti B: tä sairastavilla potilailla, joilla oli genotyypeissä B ja C

,

J Clin Microbiol

,

2004

, vol.

42

(pg.

5036

40

)

26

Liu
CJ

,

Chen
BF

,

Chen
PJ

, et al.

hepatiitti B-virusmäärän ja perusytimen promoottorin mutaation rooli hepatosellulaarisessa karsinoomassa hepatiitti B-kantajilla

,

,

2006

, vol.

193

(SG.

1258

65

)

27

Liu
CJ

,

Chen
BF

,

Chen
PJ

, et al.

hepatiitti B-viruksen precore/core promoottori-mutaatioiden ja seerumin viruskuorman rooli ei-kerrosmaisessa hepatosellulaarisessa karsinoomassa: tapauskontrollitutkimus

,

J infektoi Dis

,

2006

, vol.

194

(SG.

594

9

)