valkoisen rasvakudoksen browning-prosessi (Wat) on tullut tutkimuksen keskeiseksi painopistealueeksi, koska sillä on rasvanpolttomahdollisuus lihavuuden hoidossa.

aikuisella ihmisellä on positroniemissiotomografia–tietokonetomografiakuvauksissa (PET-CT) todettu funktionaalista ruskeaa rasvakudosta (Bat), koska sen suuri energiasubstraatin tarve edistää radioaktiivisesti merkityn glukoosin nopeaa saantia. BAT: n huomattava energiantarve on seurausta sen ainutlaatuisesta ominaisuudesta tuottaa lämpöä adaptiivisen lämmöntuotannon avulla. Tämä prosessi välittää energian substraattien hajoamista ilman ATP: n tuottamista. Siksi lepakoilla on kyky hillitä lihavuutta ohjaamalla ylimääräinen rasva lämmöntuotantoon.

rasvakudosta on kahta päätyyppiä: Wat, joka on energian ensisijainen varastointipaikka, ja BAT, joka varastoi vähemmän rasvaa ja voi aktivoitua hapettamaan rasvahappoja ruumiinlämmön ylläpitämiseksi. Nämä kudokset koostuvat pääasiassa valkoisista ja ruskeista adiposyyteistä.

siinä missä ruskeissa adiposyyteissä on paljon mitokondrioita ja monia lipidipisaroita (multilokulaarisia), valkoisissa adiposyyteissä on vähän mitokondrioita ja yksi suuri lipidipisara (unilokulaarisia). Tärkeää on, että proteiinin 1 (UCP1) irrottaminen on läsnä yksinomaan ruskeiden adiposyyttien sisemmässä mitokondrio-kalvossa, jossa se irrottaa hengitystieketjun ATP: n tuotannosta.

kolme eri rasvasolutyyppiä ja esimerkkejä tekijöistä, jotka ovat

kolme erilaista rasvasolutyyppiä ja esimerkkejä tekijöistä, jotka ovat ”ruskeita” valkoisia adiposyyttejä (FGF21, fibroblastin kasvutekijä-21; PPAR, peroksisomiproliferaattoriaktivoitu reseptori). ©M. Christian

dynaaminen rasvakudos

rasvakudos on uskomattoman dynaamista ja reagoi ärsykkeisiin, mukaan lukien ulkoiset ympäristö-ja ravintovinkit. WAT: n plastisuus on osoitettu ruskeiksi adiposyyttien kaltaisiksi soluiksi kutsuttujen beigien tai briteiksi (ruskeavalkoisiksi) adiposyyteiksi kutsuttujen solujen määrän suurella lisääntymisellä jatkuvan kylmäaltistuksen tai suoran β-adrenergisen aktivaation seurauksena.

Browning-ärsykkeen indusoimat WAT-residentit brite-adiposyytit ovat fenotyypiltään samanlaisia kuin klassiset ruskeat adiposyytit BAT: ssä, sillä niissä on monia mitokondrioita, monilokulaarisia lipidipisaroita ja ne ilmentävät UCP1: tä. Todisteet viittaavat siihen, että Briteissä adiposyyteissä saattaa olla yhtä paljon UCP1: tä kuin lepakoissa elävissä ruskeissa adiposyyteissä, mikä viittaa siihen, että niillä voi olla samanlainen termogeeninen kapasiteetti.

valko-ja BRIITTIADIPOSYYTTIEN TRANSKONVERSIO

Elegant lineage tracing-tutkimukset ovat paljastaneet adiposyyttien huomattavan ominaisuuden WAT: ssa. Ihonalaisen WAT Depotin valkoisten adiposyyttien havaittiin muuttuvan reversiibelisti briteiksi adiposyyteiksi. Lisäksi siinä missä klassisilla ruskeilla adiposyyteillä on yhteinen Myf5: tä ilmentävä esiaste lihassolujen kanssa, Brite-rasvasolut ovat peräisin sekä Myf5-negatiivisista että-positiivisista esiasteista. Valko-briteiset adiposyyttien transdifferentiatiotapahtumat ovat ilmeisiä geenin ekspressiossa ja morfologisilla tasoilla, ja palautuvat siirtymät unilokulaaristen ja monilokulaaristen lipidipisaroiden ilmaantumisen välillä. Nämä havainnot osoittavat, että WAT: n uudelleenmuodostumista lepakoiden ominaisuuksien saamiseksi ja menettämiseksi helpottavat olemassa olevien erilaistuneiden adiposyyttien perinpohjaiset muutokset.

RUSKEHTUMISEN INDUSOINTIREITIT

tutkituin valkosadiposyyttien ruskettumisen indusointireitti toimii noradrenaliinin vaikutuksesta. Tämä vapautuu sympaattisista hermopäätteistä ja vaikuttaa adiposyyttien pinnalla oleviin β-adrenergisiin reseptoreihin. Lisäksi kylmäaltistus lisää myokiinin irisiinin ja ruskean adipokiinin fibroblasti-kasvutekijä-21: n (FGF21) eritystä. Äskettäin löydettiin ylimääräinen liikunnan ja kylmän aiheuttama myokiinihormoni (meteoriinin kaltainen; Metrnl). Nämä erittämät tekijät edistävät valkoisen adiposyyttien ruskistumista ja edustavat lihasten, lepakon ja WAT: n välisiä yhteyksiä, järjestäen kylmän indusoimaa adaptiivista lämmöntuotantoa.

vaikka UCP1-ekspressio on brite-solujen pääominaisuus ja sitä käytetään rutiininomaisesti WAT: n Browningin tunnistamiseen, muita olennaisia tapahtumia esiintyy tämän prosessin aikana, kuten mitokondrion biogeneesiä ja solujen glukoosin ja rasvahappojen otto-ja hapettumiskyvyn lisääntymistä. Geenit ja reitit, jotka määrittävät tärkeimmät toiminnalliset ja morfologiset erot valkoisen ja britin adiposyyttien välillä, eivät ole vielä täysin selvillä.

otimme käyttöön strategian brite-transkriptomin määrittelemiseksi vertaamalla bat-ja WAT-varastojen ilmaisuprofiileja. Tämän saavuttamiseksi, joukko geenejä tunnistettiin rikastettu BAT versus WAT (hiiristä thermoneutrality), sekä lisääntynyt WAT kylmäaltistus. Analyysi vahvisti BAT-geenien Ucc1, Cidea, PGC-1α, Plin5 ja PPARa induktion, joka liittyy rasvakudoksen ruskistumiseen. Muita ruskean / Briten transkription sormenjälkeen kuuluvia geenejä ovat rasvahapporeseptori Gpr120, G-proteiinin signaloinnin säätelijä Rgs7 ja signaalitekijä Nrg4. Nämä havainnot korostavat mahdollisesti tärkeitä merkinantoeroja valkoisen ja ruskean/briteisen adiposyyttien välillä.

Browning WAT: n uudet lähestymistavat

brite-adiposyyttien löytyminen ihmisistä on herättänyt tutkimusintressiä farmakologisten ja ravitsemuksellisten browning-aktivaattoreiden tunnistamiseksi, joilla on metabolista hyötyä. Strategioihin kuuluu sympaattisen tulon säätely WAT: iin, adrenergisen reseptorin herkkyyden ja/tai määrän lisääminen Wat: ssä ja keskeisten transkriptiotekijöiden manipulointi browning-prosessissa. Ihmisillä tehdyt tutkimukset ovat osoittaneet, että erittäin β3-selektiiviset adrenergiset agonistit, kuten mirabegroni, yliaktiivisen rakon hoitoon hyväksytty lääke, voivat lisätä energian kulutusta ja vähentää huomattavasti kardiovaskulaarisia haittavaikutuksia muihin sympatomimeettisiin lääkkeisiin verrattuna. Fytokemikaalit kuten flavonoidi kurkumiini löytyy kurkuma edistää browning. Myös ravinnon kapsaisiini ja kapsinoidit edistävät WAT Browningia aktivoimalla vanilloidireseptoreita. Samoin fukoksantiini levistä ja kalaöljy (runsaasti ω3 monityydyttymättömiä rasvahappoja) voivat myös indusoida UCP1-ilmentymistä WAT: ssä säätelemällä β3-adrenergisen reseptorin ilmentymistä ja siten lisäämällä Wat-herkkyyttä adiposyyttien adrenergiselle stimulaatiolle.

uusia lähestymistapoja ovat jo hyväksyttyjen lääkkeiden, kuten eksenatidin ja sildenafiilin (alun perin tyypin 2 diabeteksen hoitoon ja erektiohäiriöiden hoitoon), browning-vaikutuksen uudelleen tutkiminen vaiheen 4 kliinisissä tutkimuksissa. Tällaisilla uusilla terapeuttisilla strategioilla voidaan hoitaa liikalihavuutta ja siihen liittyviä sairauksia, jotka rasittavat terveydenhuoltojärjestelmiä suuresti.

Mark Christian, apulaisprofessori, Warwickin Lääketieteellinen tiedekunta, Warwickin yliopisto, Iso-Britannia