L’algorithme actuel pour le traitement de l’hépatite B chronique dépend principalement de 3 facteurs: (1) taux d’ADN du virus de l’hépatite B (VHB), (2) taux d’alanine aminotransférase et (3) statut de l’antigène e de l’hépatite B (AGhBe). La présence de l’AGhBe est essentielle pour décider s’il faut commencer et quand arrêter le traitement antiviral. Pour l’hépatite B chronique positive à l’AGhBe, les lignes directrices actuelles recommandent un traitement si le taux sérique d’ADN du VHB est > 20 000 UI/ mL et que le taux d’alanine aminotransférase est élevé ou si une maladie hépatique significative est détectée par l’examen d’un échantillon de biopsie hépatique. Le traitement par antiviraux oraux est poursuivi jusqu’à ce que la séroconversion de l’AGhBe soit atteinte. Cela se produit lorsque l’AGhBe sérique devient indétectable et que des anticorps contre l’AGhBe sont détectés. Une fois la séroconversion de l’AGhBe atteinte, le traitement antiviral est le plus souvent poursuivi pendant 6 à 12 mois supplémentaires (c.-à-d. un traitement de consolidation), puis arrêté. Avec un traitement de consolidation après la séroconversion de l’AGhBe, la plupart des patients ont subi une suppression virale prolongée tout en ne recevant pas de médicament; cependant, une rechute, avec réapparition de l’ADN sérique du VHB et détection de l’AGhBe, survient chez une proportion significative de patients (20% à 30%).
Dans ce numéro de Clinical Infectious Diseases, Wu et al. rapportez les taux de séroconversion prolongée de l’AGhBe dans une cohorte de 45 patients atteints d’hépatite B chronique positive à l’AGhBe et de séroconversion de l’AGhBe après un traitement par adéfovir dipivoxil. Environ les trois quarts des patients étaient asiatiques et un quart étaient blancs. Après une période de suivi médiane de 150 semaines (plage de 13 à 252 semaines), 4 patients ont présenté une rechute virologique. L’étude a examiné la durée du traitement avant la séroconversion de l’AGhBe et le traitement de consolidation après la séroconversion de l’AGhBe en tant que prédicteurs potentiels de rechute, ainsi que la présence de mutations du promoteur précore ou du noyau basal avant le traitement. Les auteurs ont constaté qu’une plus longue durée de traitement, avant et après la séroconversion de l’AGhBe, était associée à une séroconversion prolongée de l’AGhBe. Dans un sous-ensemble de 13 des 20 patients présentant un taux sérique d’ADN du VHB > 1000 copies / mL lors de la dernière visite d’étude qui avaient stocké des échantillons de sérum disponibles pour une analyse génotypique des mutations du promoteur précore et du promoteur du noyau basal (par séquençage didéoxy; sensibilité, 25%), les auteurs ont constaté que la plupart (11 patients) présentaient des mutations du promoteur précore et / ou du promoteur du noyau basal. Huit des 11 patients présentant des mutations du promoteur précore et / ou du noyau basal au cours du suivi présentaient ces mutations avant le début du traitement par l’adéfovir.
Bien que l’association d’un traitement de consolidation plus long avec un taux plus élevé de séroconversion prolongée de l’AGhBe soit généralement connue à la suite d’expériences antérieures publiées avec le traitement par lamivudine, l’analyse des mutations du promoteur précore et du noyau basal introduit 2 concepts relativement nouveaux et sous-estimés: (1) la question d’une population virale mixte de virus de type sauvage produisant l’AGhBe et de virus présentant des mutations du promoteur précore et / ou du noyau basal et (2) l’association potentielle entre des mutations du promoteur précore et / ou du noyau basal avec une rechute après un traitement antiviral oral.
Le virus mutant précore le plus courant a une mutation ponctuelle de G à A au nucléotide 1896 (A1896), ce qui crée un codon stop 28 et abolit la synthèse de l’AGhBe. Les doubles mutations dans la région promotrice du noyau basal au niveau des nucléotides 1762 (A–T) et 1764 (G–A) sont associées à une synthèse réduite de l’AGhBe en supprimant la transcription de l’ARNm précore de 50% à 70%. Bien que l’association entre les mutations du promoteur précore et du noyau basal avec l’hépatite B chronique négative de l’AGhBe soit bien établie, leur présence dans l’hépatite B chronique positive de l’AGhBe est beaucoup moins appréciée. Des mutations du promoteur précore et/ou du noyau basal ont été trouvées chez environ la moitié des patients atteints d’hépatite B chronique positifs à l’AGhBe. Au cours des dernières années, la signification clinique des mutations du promoteur précore et du noyau basal chez les patients positifs à l’AGhBe a été étudiée en ce qui concerne la séroconversion spontanée de l’AGhBe, mais on en sait peu sur le rôle potentiel de ces variantes dans la séroconversion de l’AGhBe associée au traitement.
Au cours de la séroconversion spontanée de l’AGhBe, la prévalence de la mutation précore G1896A et des mutations du promoteur du noyau basal A1762T/G1764A semble augmenter chez les patients présentant une séroconversion de l’AGhBe. La prévalence de ces mutations est également augmentée chez les patients présentant des taux d’alanine aminotransférase élevés de manière persistante ou intermittente, par rapport aux patients tolérants au système immunitaire présentant des taux d’alanine aminotransférase normaux et persistants. Cependant, aucune de ces études n’a examiné l’association entre la présence de mutations du promoteur précore et du noyau basal et la séroconversion de l’AGhBe avec suppression complète de l’ADN du VHB (c.-à-d. ADN du VHB indétectable par des techniques de PCR).
L’étude de Wu et al. dans ce numéro de Clinical Infectious Diseases, il a été révélé que 20 des 45 patients séropositifs à l’AGhBe présentaient encore un taux sérique d’ADN du VHB > 1000 copies/mL après la séroconversion de l’AGhBe et que, sur les 13 des 20 patients ayant des échantillons de sérum prétraitement disponibles, 11 présentaient un virus avec des mutations du promoteur précore et/ou du noyau basal. Huit de ces 11 patients présentaient déjà un virus avec des mutations du promoteur précore et / ou du noyau basal avant le début du traitement par l’adéfovir. Le plan rétrospectif et le petit échantillon de l’étude n’ont pas permis d’analyser l’association des mutations du promoteur prétraitement précore et du noyau basal avec la séroconversion de l’AGhBe. Cette étude, cependant, a mis en évidence la présence relativement fréquente de mutations du promoteur précore et du promoteur du noyau basal chez les patients positifs à l’AGhBe, et d’autres études sont nécessaires pour élucider la signification clinique de ces variantes.
Enfin, l’association entre les mutations du promoteur précore et du noyau basal avec les génotypes du VHB doit également être notée. La majeure partie de la littérature concernant cette association provient d’Asie, où les génotypes B et C du VHB sont les génotypes primaires. En général, la mutation précore A1896 est connue pour être plus fréquente chez les patients de génotype B du VHB que chez les patients de génotype C du VHB, alors que la mutation du promoteur du noyau basal T1762 / A1764 est plus fréquente chez les patients de génotype C du VHB. Il a été démontré que les mutations du promoteur précore et, en particulier, du noyau basal sont des facteurs de risque de carcinome hépatocellulaire, indépendamment du statut génotype du VHB, de l’âge, du sexe et du taux d’ADN du VHB (OR, 2,4 et 12,8, respectivement). La présence de mutations du promoteur précore et du noyau basal est associée à un risque plus élevé de maladie hépatique avancée dans l’hépatite B chronique positive à l’AGhBe que dans l’hépatite B chronique négative à l’AGhBe.
En résumé, des mutations du promoteur précore et du noyau basal se produisent à la fois dans l’hépatite B chronique négative et positive de l’AGhBe. En plus de leur association avec une maladie hépatique plus avancée, un carcinome hépatocellulaire et une séroconversion spontanée de l’AGhBe, la signification clinique de ces mutations reste à définir dans le contexte du traitement antiviral. La rechute virologique après suppression virale complète dans l’hépatite B chronique négative de l’AGhBe est bien connue, ce qui explique la recommandation d’un traitement à long terme pour cette population de patients selon les directives de traitement. Malgré un traitement de consolidation après une séroconversion réussie de l’AGhBe, seuls quelques patients présentent encore une virémie et une séroréversion significatives de l’AGhBe. Des études supplémentaires sont nécessaires pour examiner la relation entre les mutations de base du promoteur précore et du promoteur du noyau basal et la réponse du traitement au traitement antiviral chez les patients atteints d’hépatite B chronique positive à l’AGhBe; plus précisément, il convient d’étudier la durabilité de la séroconversion de l’AGhBe induite par le traitement en présence d’une population virale mutante mixte précore et/ou promoteur du noyau basal. Les résultats de ces études pourraient mener à une réévaluation de la division distincte actuelle entre la prise en charge de l’hépatite B chronique positive à l’AGhBe et la prise en charge de l’hépatite B chronique négative à l’AGhBe.
Remerciements
Conflits d’intérêts potentiels. M.H.N. a reçu un soutien à la recherche de Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences, Novartis et Roche; a travaillé comme consultant pour Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences et Schering-Plough; et a siégé au bureau des conférenciers pour Bristol-Myers Squibb et Novartis. E.B.K. a travaillé comme consultant pour Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences, Hyperion, Medgenics, Novartis et Roche et est actionnaire et employé de Romark.
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