Harald zur Hausen Né en 1936, j’ai vécu la Seconde Guerre mondiale enfant dans la ville de Gelsenkirchen-Buer. Cette zone a été fortement bombardée, mais heureusement, tous les membres de ma famille ont survécu à la guerre et à l’après-guerre. Enfant, je me souviens de mon intérêt pour la biologie, les oiseaux, les autres animaux et les fleurs et j’ai été déterminé à un âge précoce à devenir scientifique. Depuis que les écoles ont été fermées en raison des bombardements de 1943, ma formation à l’école primaire était pleine de lacunes. Lorsque je suis entré au « Gymnasium » à l’âge de 10 ans en 1946, au cours de la première année, ces lacunes étaient évidentes et m’ont créé quelques difficultés. Après la première année là-bas, cependant, bien que n’étant pas le meilleur élève, je suis allé à l’école sans problèmes majeurs. En 1950, mes parents ont déménagé dans le nord de l’Allemagne où j’ai terminé mes études secondaires en 1955 avec l’Abitur.

Après avoir brièvement envisagé d’étudier la biologie ou la médecine, j’ai opté pour la médecine et commencé mes études à l’Université de Bonn. Les deux premières années ont été particulièrement difficiles, car j’ai simultanément décidé d’assister à des conférences et à des cours de biologie. Le premier examen après 5 semestres (« Physikum ») a été réussi sans aucun problème avec des notes remarquablement bonnes. Cela a créé une certaine confiance en soi pour les semestres à venir, que j’ai passés à l’Université de Hambourg pendant un an et à l’Académie de médecine (à l’époque) de Düsseldorf. À la fin de 1960, j’y ai obtenu mon diplôme en médecine et j’ai également terminé ma thèse de doctorat en médecine.

Bien que je sois restée fermement déterminée à poursuivre dans la science, je voulais obtenir une licence pour exercer la médecine. Cela nécessitait à l’époque deux ans de stage médical. Cela m’a amené pour de courtes périodes à la chirurgie, à la médecine interne et pour le temps restant à la gynécologie et à l’obstétrique. La dernière partie m’a énormément fasciné, même si elle s’est avérée physiquement très exigeante. Lorsque j’ai quitté l’hôpital et que j’ai commencé à travailler en microbiologie médicale et immunologie à l’Université de Düsseldorf, pour la première et la seule fois, j’ai eu des doutes quant à savoir si c’était la bonne décision. Pendant un court moment, j’ai envisagé de retourner à la vie de médecin praticien; après quelques mois, cependant, je suis devenu plus fasciné par les premières études expérimentales. Au début, j’ai commencé à travailler sur les modifications chromosomiques induites par le virus et en même temps j’ai reçu une formation relativement solide en bactériologie diagnostique et en virologie, toutes deux à un stade précoce de développement.

Au cours de mes 3½ années à Düsseldorf, j’ai pris de plus en plus conscience des limites de ma formation scientifique et j’ai décidé de rechercher un poste postdoctoral ailleurs, de préférence aux États-Unis. J’ai reçu une offre intéressante de Werner et Gertrude Henle à l’Hôpital pour enfants de Philadelphie, où Werner dirigeait la Division de virologie. En 1964, je me suis marié et notre premier fils Jan Dirk est arrivé un an plus tard. La même année, nous avons décidé d’accepter l’offre de Philadelphie; fin décembre 1965, j’y suis arrivé et j’ai commencé à travailler au début de 1966.

 Harald zur Hausen en 1967 dans le laboratoire de l'Hôpital pour enfants de Philadelphie.
Figure 1. Harald zur Hausen en 1967 dans le laboratoire de l’Hôpital pour enfants de Philadelphie avec deux des techniciens.

Le laboratoire de Henle était profondément intéressé par le virus d’Epstein-Barr (EBV) récemment découvert, et toute l’équipe était activement engagée dans le développement de tests sérologiques pour ce virus et dans l’étude de son épidémiologie. Ils avaient noté très tôt que les patients atteints de lymphome de Burkitt développaient des titres d’anticorps élevés contre les antigènes viraux. Je me suis senti très obligé de travailler avec cet agent, mais j’ai noté en même temps mon manque de familiarité avec les méthodes de biologie moléculaire en développement rapide. J’ai exhorté Werner Henle à me permettre de travailler avec un autre agent, à savoir l’adénovirus de type 12, en espérant que ce système relativement bien établi me permettrait de me familiariser avec les méthodes moléculaires. Il a accepté à contrecœur. J’ai commencé à travailler avec impatience sur l’induction d’aberrations chromosomiques spécifiques dans des cellules humaines infectées par un adénovirus de type 12, en étudiant simultanément une perturbation de la réplication de l’ADN de chromosomes individuels dans des lignées cellulaires de lymphoblastoïdes et de lymphomes humains, et, pour plaire à mon mentor, j’ai démontré au microscope électronique la présence de particules EBV directement dans des cellules de lymphome de Burkitt sérologiquement positives à l’antigène. Au cours de mes années à Philadelphie, la fonction immortalisatrice de l’EBV a été démontrée pour les lymphocytes B humains, et le rôle de ce virus en tant qu’agent causal de la mononucléose infectieuse a été établi de manière concluante.

En 1968, j’ai reçu une offre attrayante d’Eberhard Wecker, qui dirigeait l’Institut de Virologie nouvellement ouvert à l’Université de Würzburg, en Allemagne. Il m’a proposé la création de mon propre groupe indépendant et m’a accordé son soutien pour un démarrage rapide dans le système académique allemand. J’ai accepté cette offre et j’ai déménagé avec ma famille en mars 1969 en Allemagne. Ici, j’ai décidé de changer complètement mes sujets pour la recherche EBV. L’intention était de prouver que l’ADN EBV persiste dans chaque cellule tumorale du lymphome de Burkitt et n’y établit pas d’infection persistante, comme le supposaient à l’époque un certain nombre de mes anciens collègues. Avec l’aide de Werner Henle à Philadelphie et de George Klein à Stockholm, j’ai reçu un grand nombre de lignées cellulaires de lymphome de Burkitt et de biopsies tumorales. Les biopsies comprenaient également du matériel provenant de carcinomes nasopharyngés, où des tests sérologiques suggéraient également une implication d’infections à VEB.

Le problème majeur, la purification de quantités suffisantes d’ADN EBV à partir d’un faible nombre de cellules produisant spontanément des virus, a été rapidement résolu. À la fin de 1969, j’avais les premières données disponibles selon lesquelles la lignée cellulaire Raji de lymphome de Burkitt ne produisant pas d’EBV contenait plusieurs copies par cellule d’ADN EBV. Peu de temps après, il a également été possible de démontrer l’ADN EBV dans les biopsies du lymphome de Burkitt et du cancer du nasopharynx. Il semble qu’il s’agisse de la première démonstration d’ADN de virus tumoral persistant dans les tumeurs malignes humaines.

Dans les carcinomes nasopharyngés, composés d’un mélange de cellules tumorales épithéliales et d’infiltrats lymphocytaires, il a été longuement discuté si l’ADN EBV pouvait reposer dans les infiltrats lymphocytaires. En utilisant des hybridations in situ, nous avons pu documenter en 1973 la présence d’ADN EBV dans les cellules tumorales épithéliales.

En 1972, j’ai été nommé président de l’Institut de Virologie clinique nouvellement créé à Erlangen-Nürnberg. Avec le déménagement dans cette ville, j’avais prévu de changer de direction scientifique. On soupçonnait depuis longtemps que le cancer du col de l’utérus était causé par un agent infectieux. À la fin des années 1960, l’herpès simplex de type 2 (HSV-2) est apparu comme le principal suspect sur la base de certaines observations séroépidémiologiques. Étant donné que nos travaux précédents sur le VEB ont conduit à l’identification de l’ADN du VEB dans des cancers humains spécifiques, j’avais demandé à mon collègue Heinrich Schulte-Holthausen d’utiliser la même technique pour rechercher des séquences du VEB-2 dans des biopsies de cancer du col de l’utérus. Toutes les tentatives, cependant, ont échoué.

Au cours des années précédentes, j’avais étudié un grand nombre de rapports anecdotiques décrivant la conversion maligne des verrues génitales en carcinomes épidermoïdes. Comme il avait été démontré que les verrues génitales contenaient des particules typiques du virus du papillome, cela a déclenché la suspicion que le virus de la verrue génitale pourrait représenter l’agent causal du cancer du col de l’utérus. Sur la base de cette hypothèse, nous avons lancé notre programme de lutte contre le papillomavirus à Erlangen. Avec l’aide de l’hôpital local de dermatologie, nous avons reçu un grand nombre de biopsies de verrues. Des particules virales ont pu être extraites des verrues plantaires et en 1974, nous avons publié notre premier rapport, démontrant une hybridation croisée de l’ADN du virus des verrues plantaires avec certaines verrues, mais de loin pas avec toutes. Les biopsies des verrues génitales et du cancer du col utérin étaient négatives. C’était notre premier indice qu’il existe différents types de papillomavirus. Au cours des années suivantes, notre groupe, ainsi que le groupe autour de Gérard Orth à Paris, ont pu identifier la pluralité de la famille des virus du papillome humain en isolant un nombre croissant de nouveaux types.

En 1977, j’ai été nommé président de l’Institut de Virologie de l’Université de Fribourg, en Allemagne. La plupart des membres de mon groupe à Erlangen se sont joints à moi pour s’installer à Fribourg. Ici, nous avons poursuivi intensément nos études sur les papillomavirus humains.

Fin 1979, mes collègues Lutz Gissmann et Ethel-Michele de Villiers ont isolé et cloné avec succès le premier ADN de verrues génitales, le HPV-6. Il était initialement décevant de ne pas détecter cet ADN dans les biopsies du cancer du col utérin. Cependant, l’ADN du VPH-6 s’est avéré utile pour isoler un autre virus du papillome des verrues génitales étroitement lié, le VPH-11, initialement d’un papillome laryngé. En utilisant le HPV-11 comme sonde, une biopsie du cancer du col de l’utérus sur 24 s’est avérée positive. De plus, dans d’autres biopsies, des bandes faibles sont devenues visibles, ce qui permet de spéculer qu’elles pourraient représenter des indices de la présence de types de VPH apparentés, mais différents, dans ces cancers. Deux de mes anciens élèves, Mathias Dürst et Michael Boshart, ont été invités à cloner ces groupes. Les deux ont réussi. En 1983, nous avons pu documenter l’isolement du HPV-16, en 1984 l’isolement de l’ADN du HPV-18. Nous avons noté dès le début que l’ADN HPV-16 était présent dans environ 50% des biopsies de cancer du col utérin, HPV-18 dans nos premières expériences dans un peu plus de 20%, y compris plusieurs lignées de cellules cancéreuses du col utérin, parmi lesquelles la lignée HeLa.

Au cours des deux premières années suivant l’isolement des VHP 16 et 18, il est apparu clairement que ces virus devaient jouer un rôle important dans le développement du cancer du col de l’utérus : l’ADN viral était couramment retrouvé à l’état intégré, indiquant la clonalité de la tumeur. De plus, une partie du génome viral était fréquemment supprimée au cours du processus d’intégration. Deux gènes viraux, E6 et E7, ont été systématiquement transcrits dans les cellules cancéreuses. Les lésions précurseurs du cancer du col de l’utérus contenaient également ces virus et exprimaient les gènes respectifs. Les premiers contacts avec des sociétés pharmaceutiques pour le développement de vaccins contre le VPH ont échoué, compte tenu d’une analyse de marché menée par l’une d’elles qui indiquait qu’il n’y aurait pas de marché disponible. Heureusement, cela a changé dans les années suivantes.

Ma période à Fribourg m’a permis de travailler également sur d’autres aspects de la virologie tumorale : j’ai découvert la puissante activité de certains esters de phorbol dans l’induction de l’ADN latent du virus d’Epstein-Barr. Cette procédure s’est également avérée efficace pour d’autres virus persistants de type herpès. De plus, j’ai isolé un nouveau polyomavirus lymphotrope à partir de lymphoblastes de Singe Vert Africain. Jusqu’à 20% des sérums d’adultes humains ont également révélé des anticorps neutralisants contre ce virus. Nos tentatives d’isoler un corrélat humain ont cependant échoué. J’ai également identifié un nouveau virus adéno-associé, maintenant étiqueté AAV-5, à partir de mes propres raclures cutanées. En collaboration avec mon collègue Jörg Schlehofer, nous avons également pu démontrer que le virus de l’herpès simplex, mais aussi d’autres infections par les virus de l’herpès, de l’adéno et de la vaccine de l’ADN du polyome ou du papillomavirus hébergeant des cellules, ont entraîné une amplification de l’ADN de ce dernier.

L’hypothèse précoce selon laquelle le cancer du col de l’utérus était causé par des papillomavirus, l’isolement et la caractérisation réussies des deux types de VPH les plus fréquents dans ce cancer et les étapes ultérieures menant à une meilleure compréhension du mécanisme de la carcinogenèse médiée par le VPH et éventuellement au développement d’un vaccin préventif ont été cités comme les principales raisons pour lesquelles j’ai reçu la moitié du Prix Nobel de médecine ou de physiologie en 2008.

 Harald zur Hausen en 2008.
Figure 2. Harald zur Hausen en 2008.

En 1983, j’ai été nommé Directeur scientifique du Centre Allemand de Recherche sur le cancer (Deutsches Krebsforschungszentrum) à Heidelberg, un centre national de recherche. Outre la tâche majeure de réorganisation de ce centre de recherche, j’ai essayé de conserver un peu de temps pour la recherche en laboratoire et j’ai continué conjointement avec Frank Rösl à analyser les mécanismes de contrôle intracellulaires et extracellulaires empêchant l’activité des oncogènes viraux dans les cellules épithéliales proliférantes.

En 2003, après 20 ans, j’ai pris ma retraite de la direction scientifique du Centre allemand de Recherche sur le cancer. Par la suite, j’ai gardé un laboratoire dans le bâtiment des virus du Centre de cancérologie et je continue jusqu’à présent d’agir en tant que rédacteur en chef de l’International Journal of Cancer. J’ai commencé cet engagement au début de l’année 2000.

Rétrospectivement, j’ai consacré ma vie scientifique principalement à la question de savoir dans quelle mesure les agents infectieux contribuent au cancer humain, confiant que cela contribuera à de nouveaux modes de prévention, de diagnostic du cancer et, espérons-le, à la thérapie du cancer. Je suis bien sûr heureux de constater qu’au moins une partie de ce programme a été couronnée de succès. Je suis reconnaissant à un grand nombre de mes anciens collègues, qui ont habilement contribué au programme. En outre, je remercie vivement mon épouse, Ethel-Michele de Villiers, qui est également scientifique et virologue tumorale, pour son soutien sans fin.

Cette autobiographie/ biographie a été écrite au moment de la remise du prix et publiée plus tard dans la série de livres Les Prix Nobel / Conférences Nobel / Les Prix Nobel. Les informations sont parfois mises à jour avec un addendum soumis par le Lauréat.

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