Le processus de « brunissement » du tissu adipeux blanc (WAT) est devenu un domaine clé de la recherche, en raison de son potentiel de combustion des graisses pour le traitement de l’obésité.

Le tissu adipeux brun fonctionnel (BAT) a été identifié chez l’homme adulte par tomographie par émission de positons – tomodensitométrie (TEP-TDM), car ses besoins élevés en substrat énergétique provoquent l’absorption rapide du glucose radiomarqué. Les besoins énergétiques importants des MTD sont une conséquence de sa propriété unique de production de chaleur par thermogenèse adaptative. Ce processus intervient dans la dégradation des substrats énergétiques sans génération d’ATP. Par conséquent, la dissipation d’énergie par la chauve-souris a la capacité de contrôler l’obésité en détournant l’excès de graisse vers la production de chaleur.

Le tissu adipeux est de deux types principaux: le WAT, qui est le principal site de stockage d’énergie, et le BAT, qui stocke des niveaux inférieurs de graisse et peut être activé pour oxyder les acides gras afin de maintenir la température corporelle. Ces tissus sont composés principalement d’adipocytes blancs et bruns respectivement.

Alors que les adipocytes bruns contiennent de nombreuses mitochondries et de nombreuses gouttelettes lipidiques (multiloculaires), les adipocytes blancs ont peu de mitochondries et une seule grosse gouttelette lipidique (uniloculaire). Fait important, la protéine de découplage 1 (UCP1) est présente exclusivement sur la membrane mitochondriale interne des adipocytes bruns où elle découple la chaîne respiratoire de la génération d’ATP.

 Les trois types distincts de cellules graisseuses et des exemples d'agents qui

Les trois types distincts de cellules graisseuses et des exemples d’agents qui « brunissent » les adipocytes blancs (FGF21, facteur de croissance des fibroblastes-21; PPAR, récepteur activé par les proliférateurs de peroxysomes). ©M. Christian

TISSU ADIPEUX DYNAMIQUE

Le tissu adipeux est incroyablement dynamique et répond à des stimuli, y compris des signaux environnementaux et alimentaires externes. La plasticité du WAT est démontrée par une forte augmentation du nombre de cellules adipocytaires brunes, appelées adipocytes beiges ou brites (brun dans le blanc), lors d’une exposition prolongée au froid ou d’une activation β-adrénergique directe.

Les adipocytes brites résidents du WAT induits par le stimulus de brunissement sont phénotypiquement similaires aux adipocytes bruns classiques chez les chauves-souris, ayant de nombreuses mitochondries, des gouttelettes lipidiques multiloculaires et exprimant UCP1. Les preuves suggèrent que les adipocytes brite peuvent contenir des quantités comparables d’UCP1 aux adipocytes bruns résidents des chauves-souris, ce qui indique qu’ils peuvent avoir des capacités thermogéniques similaires.

INTERCONVERSION DES ADIPOCYTES BLANCS ET BRITES

Des études de traçage de lignées élégantes ont révélé une propriété remarquable des adipocytes dans le WAT. Les adipocytes blancs dans le dépôt de WAT sous-cutané se convertissent de manière réversible en adipocytes brites. De plus, alors que les adipocytes bruns classiques partagent un précurseur exprimant Myf5 commun avec les cellules musculaires, les cellules graisseuses brite dérivent à la fois de précurseurs Myf5 négatifs et positifs. Les événements de transdifférenciation des adipocytes white-brite sont évidents au niveau de l’expression génique et des niveaux morphologiques, avec des transitions réversibles entre l’apparition de gouttelettes lipidiques uniloculaires et multiloculaires. Ces résultats illustrent que le remodelage du WAT pour gagner et perdre des propriétés de chauve-souris est facilité par des changements profonds au sein des adipocytes différenciés existants.

VOIES POUR INDUIRE le BRUNISSEMENT

La voie la plus étudiée connue pour induire le brunissement des adipocytes blancs fonctionne par l’action de la noradrénaline. Celui-ci est libéré des terminaisons nerveuses sympathiques et agit sur les récepteurs β-adrénergiques à la surface des adipocytes. De plus, l’exposition au froid augmente la sécrétion de la myokine irisine et du facteur de croissance du fibroblaste adipokine brun-21 (FGF21). Une hormone myokine supplémentaire induite par l’exercice et le froid (de type météorine; Metrnl) a récemment été découverte. Ces facteurs sécrétés favorisent le brunissement des adipocytes blancs et représentent des connexions entre le muscle, la CHAUVE-souris et le WAT, orchestrant la thermogenèse adaptative induite par le froid.

Bien que l’expression de l’UCP1 soit une caractéristique principale des cellules brites et qu’elle soit couramment utilisée pour identifier le brunissement du WAT, d’autres événements essentiels se produisent au cours de ce processus, tels que la biogenèse mitochondriale et l’augmentation de la capacité cellulaire d’absorption et d’oxydation du glucose et des acides gras. Les gènes et les voies qui déterminent les principales différences fonctionnelles et morphologiques entre les adipocytes blancs et les adipocytes brites doivent encore être complètement élucidés.

Nous avons adopté une stratégie pour définir le transcriptome brite en comparant les profils d’expression des dépôts BAT et WAT. Pour ce faire, un ensemble de gènes a été identifié comme enrichi en BAT par rapport à WAT (provenant de souris à la thermoneutralité), ainsi qu’augmenté en WAT par exposition au froid. Cette analyse a confirmé l’induction des gènes chauve-souris Ucp1, Cidea, PGC-1α, Plin5 et PPARa associés au brunissement du tissu adipeux. D’autres gènes faisant partie de l’empreinte de transcription brown/ brite comprennent le récepteur des acides gras Gpr120, le régulateur de la signalisation de la protéine G Rgs7 et le facteur de signalisation Nrg4. Ces résultats mettent en évidence des différences de signalisation potentiellement importantes entre les adipocytes blancs et les adipocytes bruns / brites.

NOUVELLES APPROCHES POUR LE WAT DE BRUNISSEMENT

La découverte d’adipocytes de brite chez l’homme a suscité un intérêt de recherche pour l’identification d’activateurs de brunissement pharmacologiques et nutritionnels ayant des avantages métaboliques. Les stratégies comprennent la régulation de l’entrée sympathique dans le WAT, l’augmentation de la sensibilité et / ou de la quantité de récepteur adrénergique dans le WAT et la manipulation des facteurs de transcription clés dans le processus de brunissement. Des études chez l’homme ont montré que des agonistes adrénergiques hautement sélectifs β3 tels que le mirabegron, un médicament approuvé pour le traitement de la vessie hyperactive, peuvent augmenter la dépense énergétique avec des effets secondaires cardiovasculaires considérablement réduits par rapport à d’autres médicaments sympathomimétiques. Les composés phytochimiques tels que la curcumine flavonoïde présente dans le curcuma favorisent le brunissement. En outre, la capsaïcine et les capsinoïdes alimentaires favorisent le brunissement du WAT par l’activation des récepteurs vanilloïdes. De même, la fucoxanthine, issue d’algues, et l’huile de poisson (riche en acides gras polyinsaturés ω3) peuvent également induire l’expression de l’UCP1 dans le WAT en régulant à la hausse l’expression du récepteur β3-adrénergique et en augmentant par conséquent la sensibilité du WAT à la stimulation adrénergique dans les adipocytes.

Les nouvelles approches comprennent le réexamen des actions de brunissement de médicaments déjà approuvés, tels que l’exénatide et le sildénafil (conçus à l’origine pour le diabète de type 2 et le traitement de la dysfonction érectile respectivement), qui sont soumis à des tests de leur effet de brunissement dans les essais cliniques de phase 4. Ces nouvelles stratégies thérapeutiques ont le potentiel de traiter l’obésité et l’éventail des maladies associées qui représentent un fardeau profond pour les systèmes de santé.

Mark Christian, Professeur associé, École de médecine de Warwick, Université de Warwick, Royaume-Uni