William Franklin Knox urodził się w nowym roku 1874 w Bostonie jako syn Williama Edwina Knoxa i Sary Collins Barnard Knox. Chociaż jego dziadek był odnoszącym sukcesy budowniczym w Bostonie, fabryka konserw homarowych ojca w Nowej Szkocji upadła, a rodzina przeniosła się do Grand Rapids w stanie Michigan, gdzie Frank wychowywał się w skromnych okolicznościach. Rzucił szkołę średnią w wieku piętnastu lat i pracował jako pomocnik sprzedawcy i podróżujący sprzedawca, zanim stracił pracę w depresji 1890 roku. W tym czasie rozpoczął samodzielną pracę w pobliskim Alma College.

gdy był starszy, wybuchła wojna hiszpańsko-amerykańska i Knox zaciągnął się do wojska. Ostatecznie wygrał słynne Rough Riders, służąc na Kubie z Theodorem Rooseveltem i powracając do Grand Rapids jako bohater w 1898 roku, lokalna gazeta wydrukowała niektóre z jego listów do domu. Na podstawie tych listów został zatrudniony jako reporter w Grand Rapids Herald, gdzie w ciągu roku przeszedł z Cub reporter do city editor. Rozpoczął również swoją pierwszą wyprawę do polityki, prosząc go o zabranie głosu w imieniu kampanii Kongresu Williama Aldena Smitha. 29 grudnia 1898 poślubił Annie Reid.

przeszedł na stronę biznesową gazety w 1900 roku, a dwa lata później wraz ze wspólnikiem kupił „Lake Superior Journal”, który przekształcił w „daily Evening Journal”. W ciągu roku przejął jego głównego rywala, by stać się The Evening News . Później został przewodniczącym stanowej Partii Republikańskiej i był kierownikiem kampanii w 1910 roku dla Chase ’ a S. Osborna, pierwszego w historii, który został wybrany z Górnego Półwyspu Michigan.

w 1912 r.opuścił Michigan , aby założyć nową gazetę w Manchesterze w stanie New Hampshire, przy finansowym wsparciu gubernatora Roberta Perkinsa Bassa. Rok później wykupił rywala Daily Union, a gazeta została liderem Manchesteru Union . Wraz z wybuchem I wojny światowej, zaciągnął się ponownie w 1916 roku w wieku 43 lat, obejmując dowództwo pociągu amunicyjnego w 78 dywizji i awansując do stopnia majora podczas służby we Francji.

nadal kierował Związkowcem do 1927 roku, kiedy został mianowany generalnym zarządcą sieci gazet Hearst, stanowisko, które zajmował przez cztery lata, rezygnując w grudniu 1930 roku. W 1931 został wydawcą „Chicago Daily News”, gdzie redagował krytycznie New Deal. W 1936 r. był kandydatem Republikanów na wiceprezydenta jako kandydat Alf Landon; mandat stracił w osuwisku.