a krónikus hepatitis B kezelésének jelenlegi algoritmusa elsősorban 3 tényezőtől függ: (1) a hepatitis B vírus (HBV) DNS szintje, (2) az alanin-aminotranszferáz szintje és (3) a hepatitis B E antigén (HBeAg) státusa . A HBeAg jelenléte döntő fontosságú annak eldöntésében, hogy elkezdjük-e és mikor fejezzük-e be az antivirális terápiát. A HBeAg-pozitív krónikus hepatitis B esetében a jelenlegi irányelvek akkor javasolják a kezelést, ha a szérum HBV DNS szintje >20 000 NE/mL, és az alanin-aminotranszferáz szintje emelkedett, vagy ha májbiopsziás minta vizsgálata jelentős májbetegséget állapított meg. Az orális vírusellenes gyógyszeres kezelést a HBeAg szerokonverzió eléréséig folytatják. Ez akkor fordul elő, amikor a szérum HBeAg kimutathatatlanná válik, és a HBeAg elleni antitest kimutatható. A HBeAg szerokonverzió elérése után az antivirális terápiát leggyakrabban további 6-12 hónapig folytatják (azaz konszolidációs terápia), majd abbahagyják. A HBeAg szerokonverziót követő konszolidációs terápia során a legtöbb beteg tartós vírusszuppressziót szenvedett, miközben nem kapott gyógyszert; azonban a betegek jelentős hányadában (20% -30%) relapszus fordul elő, a szérum HBV DNS újbóli megjelenésével és a HBeAg kimutatásával .

a klinikai fertőző betegségek e számában Wu et al. az adefovir-dipivoxil-kezelés után a HBeAg-pozitív krónikus hepatitis B-ben és HBeAg-szerokonverzióban szenvedő 45 betegből álló kohorszban a tartós HBeAg-szerokonverzió arányát kell jelenteni. A betegek körülbelül háromnegyede Ázsiai, egynegyede fehér volt. A 150 hetes medián követési időszak (tartomány: 13-252 hét) után 4 betegnél fordult elő virológiai relapszus. A vizsgálat a kezelés időtartamát vizsgálta a HBeAg szerokonverzió előtt és a HBeAg szerokonverzió utáni konszolidációs terápiát, mint a relapszus potenciális előrejelzőjét, valamint a kezelés előtti preore vagy basal core promoter mutációk jelenlétét. A szerzők megállapították, hogy a kezelés hosszabb időtartama, mind a HBeAg szerokonverzió előtt, mind azt követően, tartós HBeAg szerokonverzióval társult. Egy 13 betegből álló alcsoportban, amelynek 20 szérum HBV DNS-szintje >1000 kópia/mL volt a legutóbbi vizsgálat során, és akiknél a szérumminták rendelkezésre álltak a precore és basal core promoter mutációk genotípusos elemzéséhez (dideoxi szekvenálással; érzékenység, 25%), a szerzők azt találták, hogy a legtöbb (11 beteg) vagy precore és/vagy basal core promoter mutációk voltak. A követés során precore és/vagy basal core promoter mutációkat mutató 11 beteg közül nyolcnak volt ilyen mutációja az adefovir-kezelés megkezdése előtt.

bár a hosszabb konszolidációs terápia és a tartós HBeAg szerokonverzió magasabb aránya általában a lamivudin terápiával kapcsolatos korábbi tapasztalatok eredményeként ismert, a preore és a bazális mag promoter mutációk elemzése 2 viszonylag új és alulértékelt fogalmat vezet be: (1) a HBeAg-t termelő vad típusú vírus és a preore és/vagy bazális mag promoter mutációkkal rendelkező vírus vegyes víruspopulációjának kérdése, valamint (2) a preore és/vagy bazális mag promoter mutációk közötti lehetséges összefüggés az orális antivirális terápia utáni relapszussal.

a leggyakoribb precore mutáns vírusnak van egy pontmutációja G-ről A-ra az 1896-os nukleotidnál (A1896), amely létrehoz egy 28-as stop kodont és megszünteti a HBeAg szintézisét . Az 1762 (A–T) és az 1764 (G–A) nukleotidban a bazális mag promoter régiójában a kettős mutációk a HBeAg csökkent szintézisével járnak, mivel a precore mRNS transzkripcióját 50-70% – kal elnyomják . Bár a preore és a bazális mag promoter mutációk közötti összefüggés a HBeAg-negatív krónikus hepatitis B-vel jól megalapozott, jelenlétük a HBeAg-pozitív krónikus hepatitis B-ben sokkal kevésbé értékelhető. Precore és / vagy basal core promoter mutációkat találtak a krónikus hepatitis B-ben szenvedő HBeAg-pozitív betegek körülbelül felénél . Az utóbbi években a preore és basal core promoter mutációk klinikai jelentőségét vizsgálták HBeAg-pozitív betegeknél a spontán HBeAg szerokonverzió tekintetében, de keveset tudunk ezeknek a variánsoknak a kezeléssel összefüggő HBeAg szerokonverzióban játszott lehetséges szerepéről .

a spontán HBeAg szerokonverzió során mind a preore mutáció G1896A, mind az a1762t/G1764A bazális mag promoter mutációk prevalenciája emelkedni látszik a HBeAg szerokonverziót tapasztaló betegeknél. Ezeknek a mutációknak a prevalenciája a tartósan vagy szakaszosan emelkedett alanin-aminotranszferázszinttel rendelkező betegeknél is megnövekedett, összehasonlítva a tartósan normális alanin-aminotranszferázszinttel rendelkező immuntoleráns betegekkel . E vizsgálatok egyike sem vizsgálta azonban a preore és a bazális mag promoter mutációk jelenléte és a HBeAg szerokonverzió közötti összefüggést a teljes HBV DNS szuppresszióval (azaz PCR technikákkal nem kimutatható HBV DNS).

Wu et al. a Clinical Infectious Diseases e számában kiderült, hogy a HBeAg szerokonverzió után 20-nál a 45 HBeAg-pozitív beteg közül még mindig a szérum HBV DNS szintje >1000 kópia/mL volt, és a rendelkezésre álló kezelés előtti szérummintákkal rendelkező 13-ból 20 beteg közül 11-nél volt vírus vagy preore és/vagy basal core promoter mutációk. E 11 beteg közül nyolcnak már volt preore és/vagy basal core promoter mutációval rendelkező vírusa az adefovir-kezelés megkezdése előtt. A retrospektív tervezés és a vizsgálat kis mintája nem tette lehetővé a kezelés előtti preore és basal core promoter mutációk és a HBeAg szerokonverzió összefüggésének elemzését. Ez a tanulmány azonban hangsúlyozta a preore és a bazális mag promoter mutációk viszonylag gyakori jelenlétét a HBeAg-pozitív betegeknél, és további vizsgálatokra van szükség ezen variánsok klinikai jelentőségének tisztázásához.

végül meg kell jegyezni a preore és a bazális mag promoter mutációk és a HBV genotípusok közötti összefüggést is. Az asszociációval kapcsolatos szakirodalom nagy része Ázsiából származik, ahol a B és C HBV genotípusok az elsődleges genotípusok. Általánosságban elmondható, hogy az a1896 precore mutáció gyakoribb a HBV B genotípusú betegeknél, mint a HBV C genotípusú betegeknél, míg a t1762/A1764 bazális mag promoter mutáció gyakoribb a HBV C genotípusú betegeknél . A preore és különösen a basal core promoter mutációk a hepatocellularis carcinoma kockázati tényezőinek bizonyultak, függetlenül a HBV genotípus státusától, az életkortól, a nemtől és a HBV DNS szintjétől (OR, 2, 4 és 12 , 8) . A precore és basal core promoter mutációk jelenléte az előrehaladott májbetegség nagyobb kockázatával jár a HBeAg-pozitív krónikus hepatitis B-ben, mint a HBeAg-negatív krónikus hepatitis B – ben .

összefoglalva, a preore és a basal core promoter mutációk mind a HBeAg-negatív, mind a HBeAg-pozitív krónikus hepatitis B-ben előfordulnak.az előrehaladottabb májbetegséggel, hepatocellularis carcinomával és spontán HBeAg szerokonverzióval való összefüggésük mellett ezeknek a mutációknak a klinikai jelentőségét még meg kell határozni az antivirális kezelés összefüggésében. Virológiai relapszus a teljes vírusszuppresszió után a HBeAg-negatív krónikus hepatitis B-ben jól ismert, ami a hosszú távú terápia ajánlását jelenti ennek a betegpopulációnak a kezelési irányelvek alapján . Annak ellenére, hogy a sikeres HBeAg szerokonverziót követően konszolidációs terápiát kaptak, csak néhány beteg mutat jelentős virémiát és HBeAg szeroreverziót. További vizsgálatokra van szükség a HBeAg-pozitív krónikus hepatitis B-ben szenvedő betegek kiindulási preore és basal core promoter mutációi és az antivirális terápiára adott terápiás válasz közötti kapcsolat vizsgálatához; konkrétan meg kell vizsgálni a kezelés által kiváltott HBeAg szerokonverzió tartósságát kevert precore és/vagy basal core promoter mutáns víruspopuláció jelenlétében. Az ilyen vizsgálatok eredményei a HBeAg-pozitív krónikus hepatitis B kezelése és a HBeAg-negatív krónikus hepatitis B kezelése közötti jelenlegi különbség újraértékeléséhez vezethetnek .

Köszönetnyilvánítás

potenciális összeférhetetlenség. Az M. H. N. kutatási támogatást kapott a Bristol-Myers Squibb-től, a Gilead Sciences-től, a Novartis-tól és a Roche-tól; tanácsadóként dolgozott a Bristol-Myers Squibbnél, a Gilead Sciencesnél és a Schering-Plough-nál, valamint a Bristol-Myers Squibb és a Novartis előadói irodájában. E. B. K. tanácsadóként dolgozott a Bristol-Myers Squibb, a Gilead Sciences, a Hyperion, a Medgenics, a Novartis és a Roche vállalatoknál, valamint a Romark részvényese és alkalmazottja.

1

Keeffe
EB

,

Dieterich
DT

,

Han
SH

, et al.

kezelési algoritmus a krónikus hepatitis B vírusfertőzés kezelésére az Egyesült Államokban: frissítés

,

Clin Gastroenterol Hepatol

,

2006

, vol.

4

(pg.

936

62

)

2

Lok
AS

,

McMahon
BJ

.

krónikus hepatitis B

,

hepatológia

,

2007

, vol.

45

(pg.

507

39

)

3

Dienstag
JL

,

Cianciara
J

,

Karayalcin
S

, et al.

tartós szerológiai válasz lamivudin kezelés után krónikus hepatitis B

,

hepatológia

,

2003

, vol.

37

(pg.

748

55

)

4

dal
időszámításunk előtt

,

Suh
DJ

,

Lee
HC

, et al.

a hepatitis B E antigén szerokonverziója a lamivudin-kezelés után nem tartós krónikus hepatitis B-ben szenvedő betegeknél Koreában

,

hepatológia

,

2000

, vol.

32

(pg.

803

6

)

5

van Nunen
AB

,

Hansen
BE

,

Suh
DJ

, et al.

a HBeAg szerokonverzió tartóssága vírusellenes kezelést követően krónikus hepatitis B esetén: kapcsolat a terápia típusával és az előkezeléssel szérum hepatitis B vírus DNS és alanin-aminotranszferáz

,

bél

,

2003

, vol.

52

(pg.

420

4

)

6

Chang
TT

,

Gish
RG

,

de Man
R

, et al.

az entekavir és a lamivudin összehasonlítása HBeAg-pozitív krónikus hepatitis B esetén

,

N Engl J Med

,

2006

, vol.

354

(pg.

1001

10

)

7

Wu
IC

,

Shiffman
ML

,

Tong
MJ

, et al.

tartós hepatitis B E antigén szerokonverzió krónikus hepatitis B-ben szenvedő betegeknél adefovir-dipivoxil kezelés után: a preore és a bazális mag promotor mutánsok elemzése

,

,

2008

, vol.

47

(pg.

1305

11

)

(ebben a számban)

8

Yoon
SK

,

Jang
JW

,

Kim
CW

, et al.

a lamivudin monoterápia hosszú távú eredményei HBeAg-pozitív krónikus hepatitis B-ben szenvedő koreai betegeknél: válasz és relapszus arányok, valamint a HBeAg szerokonverzió tartósságával kapcsolatos tényezők

,

Intervirológia

,

2005

, vol.

48

(pg.

341

9

)

9

Byun
KS

,

Kwon
OS

,

Kim
JH

, et al.

a kezelés utáni relapszussal kapcsolatos tényezők krónikus hepatitis B-ben szenvedő betegeknél, akik lamivudin-kezelés után elvesztették a HBeAg-t

,

J Gastroenterol Hepatol

,

2005

, vol.

20

(pg.

1838

42

)

10

Akahán
év

,

Jamanaka
T

,

Suzuki
H

, et al.

krónikus aktív hepatitis A hepatitis B vírus DNS-ével és az e antigén elleni antitesttel a szérumban: az e antigén szintézise és szekréciója a hepatocitákból a precore régióban lévő pontmutáció miatt

,

gastroenterológia

,

1990

, vol.

99

(pg.

1113

9

)

11

Gunther
S

,

Piwon
N

,

Iwanska
a

, et al.

a core promoter/enhancer II mutációk típusa, prevalenciája és jelentősége hepatitis B vírusokban immunszuppresszált, súlyos májbetegségben szenvedő betegeknél

,

J Virol

,

1996

, vol.

70

(pg.

8318

31

)

12

Gunther
S

,

Piwon
N

,

Will
H

.

a pregenomikus RNS és a replikáció vad típusú szintjei, de csökkent a hepatitis B vírus pre-C RNS és E-antigén szintézise C (1653), a (1762), t és G (1764), a mag promoterének mutációi (a),

,

J Gen Virol

,

1998

, vol.

79

(pg.

375

80

)

13

Hadziyannis
SJ

,

Vassilopoulos
D

.

Hepatitis B E antigén-negatív krónikus hepatitis B

,

hepatológia

,

2001

, vol.

34

(pg.

617

24

)

14

Chu
CJ

,

Keeffe
EB

,

Han
SH

, et al.

a HBV precore/core promoter variánsok prevalenciája az Egyesült Államokban

,

hepatológia

,

2003

, vol.

38

(pg.

619

28

)

15

Nguyen
MH

,

Trinh
HN

,

Garcia
RT

, et al.

a precore (PREC) és/vagy a basal core promoter (BCP) mutációk (Mut) nagyon magas prevalenciája HBeAg-pozitív (EAG+) és negatív (EAG−) krónikus hepatitis B (CHB) esetén, különösen az idősebb betegeknél

,

hepatológia

,

2007

, vol.

46

pg.

674

16

jüan
HJ

,

Ka-Ho Wong
D

,

Doutreoigne
J

, et al.

Precore és core promoter mutációk a HBeAg szeroklearancia idején krónikus hepatitis B-ben szenvedő Kínai betegeknél

,

J fertőzés

,

2007

, vol.

54

(pg.

497

503

)

17

Karino
év

,

Toyota
J

,

Sato
T

, et al.

a precore (A1896) Régió korai mutációja a mag promoter régió mutációja előtt a HBV replikáció csökkenéséhez és a májgyulladás remissziójához vezet

,

Dig

,

2000

, vol.

45

(pg.

2207

13

)

18

Yamaura
T

,

Tanaka
E

,

Matsumoto
a

, et al.

esettanulmány a hepatitis B E antigén szerokonverziójának korai előrejelzésére a hepatitis B vírus DNS-szintjei és mutációi által a preore régióban és a mag promoterben

,

J Med Virol

,

2003

, vol.

70

(pg.

545

52

)

19

Yuen
MF

,

Wong
DK

,

Zheng
BJ

, et al.

különbség a T helper válaszokban a hepatitis fellángolása során hepatitis B E antigén (HBeAg)-pozitív, B és C genotípusú betegeknél: a korai HBeAg szerokonverzióra gyakorolt hatás

,

J vírusos hepatitisben

,

2007

, vol.

14

(pg.

269

75

)

20

Chen
CH

,

Lee
CM

,

Lu
SN

, et al.

a hepatitis B vírus (HBV) genotípusainak és a HBV e antigén expresszióját befolyásoló precore és core promoter mutációk klinikai jelentősége Tajvanon

,

J Clin Microbiol

,

2005

, vol.

43

(pg.

6000

6

)

21

Chen
CH

,

Lee
CM

,

Hung
CH

, et al.

a core promoter és a preore mutációk klinikai jelentősége és alakulása HBeAg-pozitív, B és C genotípusú HBV betegeknél: egy longitudinális vizsgálat

,

máj Int

,

2007

, vol.

27

(pg.

806

15

)

22

Lindh
M

,

Andersson
AS

,

Gusdal
a

.

a hepatitis B vírus genotípusai, nt 1858 variánsai és földrajzi eredete: nagyszabású elemzés új genotipizálási módszerrel

,

J Infect Dis

,

1997

, vol.

175

(pg.

1285

93

)

23

Chan
HL

,

Hussain
M

,

Lok
mint

.

a hepatitis B vírus különböző genotípusai különböző mutációkkal társulnak a mag promoter és a preore régiókban a hepatitis B E antigén szerokonverzió során

,

hepatológia

,

1999

, vol.

29

(pg.

976

84

)

24

Lindh
M

,

Horal
P

,

Dhillon
AP

, et al.

Hepatitis B vírus DNS-szintje, precore mutációk, genotípusok és szövettani aktivitás krónikus hepatitis B-ben

,

J vírus hepatitis B

,

2000

, vol.

7

(pg.

258

67

)

25

Yuen
MF

,

Fung
SK

,

Tanaka
Y

, et al.

a hepatitis aktivitásának és vírusreplikációjának longitudinális vizsgálata HBeAg szerokonverzió előtt és után B és C genotípussal fertőzött krónikus hepatitis B betegeken

,

J Clin Microbiol

,

2004

, vol.

42

(pg.

5036

40

)

26

Liu
CJ

,

Chen
BF

,

Chen
PJ

, et al.

a hepatitis B vírusterhelésének és a bazális mag promoter mutációjának szerepe hepatocelluláris karcinómában hepatitis B hordozókban

,

,

2006

, vol.

193

(pg.

1258

65

)

27

Liu
CJ

,

Chen
BF

,

Chen
PJ

, et al.

szerepe a hepatitis B vírus precore / core promoter mutációk és a szérum vírusterhelés noncirrhotikus hepatocellularis carcinoma: egy eset-kontroll vizsgálat

,

J fertőz Dis

,

2006

, vol.

194

(pg.

594

9

)