Harald zur Hausen Nato nel 1936, ho vissuto la seconda guerra mondiale da bambino nella città di Gelsenkirchen-Buer. Questa zona fu pesantemente bombardata, ma fortunatamente tutti i membri della mia famiglia sopravvissero alla guerra e al dopoguerra. Da bambino ricordo il mio intenso interesse per la biologia, gli uccelli, altri animali e fiori ed è stato determinato in tenera età a diventare uno scienziato. Dal momento che le scuole sono state chiuse a causa dei bombardamenti nel 1943, la mia formazione scuola elementare era piena di lacune. Quando sono entrato in “Gymnasium” all’età di 10 anni nel 1946, durante il primo anno queste lacune erano evidenti e mi creavano alcune difficoltà. Dopo il primo anno, però, pur non essendo il miglior allievo, sono andato a scuola senza grossi problemi. Nel 1950 i miei genitori si trasferirono nel nord della Germania dove finii il liceo nel 1955 con l ‘ “Abitur”.

Dopo aver brevemente considerato se studiare biologia o medicina, ho optato per la medicina e ho iniziato i miei studi all’Università di Bonn. I primi due anni sono stati particolarmente duri, poiché contemporaneamente ho deciso di frequentare anche lezioni e corsi di biologia. Il primo esame dopo 5 semestri (“Physikum”) è stato superato senza problemi con voti notevolmente buoni. Ciò ha creato una certa fiducia in se stessi per i prossimi semestri, che ho trascorso all’Università di Amburgo per un anno e all’Accademia Medica (a quel tempo) di Düsseldorf. Alla fine del 1960 mi sono laureato in medicina e ho anche finito la mia tesi di dottorato.

Sebbene fossi fermamente determinato a continuare nella scienza, volevo ricevere una licenza per praticare la medicina. Ciò richiedeva a quel tempo due anni di stage medico. Mi ha portato per brevi periodi di tempo in chirurgia, medicina interna e per il tempo rimanente in ginecologia e ostetricia. L’ultima parte mi ha affascinato enormemente, anche se si è rivelato essere fisicamente molto impegnativo. Quando ho lasciato l’ospedale e ho iniziato a lavorare in Microbiologia medica e Immunologia presso l’Università di Düsseldorf, per la prima e unica volta ho avuto qualche dubbio se questa fosse la decisione corretta. Per un breve periodo ho pensato di tornare alla vita di un medico praticante; dopo un paio di mesi, però, sono diventato più affascinato dai primi studi sperimentali. Inizialmente ho iniziato a lavorare su modifiche cromosomiche indotte da virus e allo stesso tempo ho ricevuto una formazione relativamente solida in batteriologia diagnostica e virologia, entrambe in quel momento in una fase iniziale di sviluppo.

Durante i miei 3½ anni a Düsseldorf, sono diventato sempre più consapevole dei limiti della mia formazione scientifica e ho deciso di cercare una posizione post-dottorato altrove, preferibilmente negli Stati Uniti. Ho ricevuto un’offerta interessante da Werner e Gertrude Henle presso l’Ospedale pediatrico di Philadelphia, dove Werner dirigeva la Divisione di Virologia. Nel 1964 mi sposai e il nostro primo figlio Jan Dirk arrivò un anno dopo. Nello stesso anno decidemmo di accettare l’offerta di Filadelfia; alla fine di dicembre del 1965 arrivai lì e cominciai a lavorare all’inizio del 1966.

 Harald zur Hausen nel 1967 nel laboratorio dell'Ospedale Pediatrico di Filadelfia.
Figura 1. Harald zur Hausen nel 1967 nel laboratorio dell’Ospedale pediatrico di Philadelphia con due dei tecnici.

Il laboratorio di Henle era profondamente interessato al virus Epstein-Barr appena scoperto (EBV) e l’intero team era attivamente impegnato nello sviluppo di test sierologici per questo virus e nello studio della sua epidemiologia. Avevano notato presto che i pazienti con linfoma di Burkitt sviluppavano alti titoli anticorpali contro antigeni virali. Mi sono sentito molto costretto a lavorare con questo agente, ma ho notato allo stesso tempo la mia mancanza di familiarità con i metodi biologici molecolari in rapido sviluppo. Ho esortato Werner Henle a farmi lavorare con un altro agente, cioè l’adenovirus di tipo 12, sperando che questo sistema relativamente ben consolidato mi permettesse di familiarizzare con i metodi molecolari. Ha accettato con riluttanza. Ho iniziato a lavorare con entusiasmo sull’induzione di specifiche aberrazioni cromosomiche in cellule umane infette da adenovirus di tipo 12, studiando contemporaneamente un disturbo di replicazione del DNA di singoli cromosomi in linee cellulari linfoblastoidi e linfomi umani, e, per compiacere il mio mentore, ho dimostrato al microscopio elettronico la presenza di particelle EBV direttamente in singole cellule sierologicamente antigene-positive del linfoma di Burkitt. Durante i miei anni a Philadelphia la funzione immortalante di EBV è stata dimostrata per i linfociti B umani, e il ruolo di questo virus come agente eziologico della mononucleosi infettiva è stato definitivamente stabilito.

Nel 1968 ricevetti un’interessante offerta da Eberhard Wecker, che dirigeva il nuovo Istituto di Virologia dell’Università di Würzburg, in Germania. Mi ha offerto la creazione di un mio gruppo indipendente e mi ha concesso il suo sostegno per un rapido avvio nel sistema accademico tedesco. Accettai questa offerta e nel marzo del 1969 tornai in Germania con la mia famiglia. Qui ho deciso di cambiare completamente i miei argomenti alla ricerca EBV. L’intento era quello di dimostrare che il DNA EBV persiste in ogni cellula tumorale del linfoma di Burkitt e non vi stabilisce un’infezione persistente, come ipotizzato a quel tempo da un certo numero di miei ex colleghi. Con l’aiuto di Werner Henle a Filadelfia e George Klein a Stoccolma ho ricevuto un gran numero di linee cellulari di linfoma di Burkitt e biopsie tumorali. Le biopsie includevano anche materiale proveniente da carcinomi nasofaringei, dove i test sierologici suggerivano anche un coinvolgimento di infezioni da EBV.

Il problema principale, la purificazione di quantità sufficienti di DNA EBV da un basso numero di cellule produttrici spontaneamente di virus, è stato rapidamente risolto. Entro la fine del 1969 avevo i primi dati disponibili che il non-EBVproducing linea cellulare linfoma di Burkitt Raji conteneva più copie per cellula di DNA EBV. Poco dopo è stato anche possibile dimostrare il DNA EBV nel linfoma di Burkitt e nelle biopsie sul cancro nasofaringeo. Sembra che questa sia stata la prima dimostrazione del DNA persistente del virus tumorale nelle neoplasie umane.

Nei carcinomi nasofaringei, composti da una miscela di cellule tumorali epiteliali e infiltrati linfocitari, si è discusso intensamente se il DNA EBV potesse riposare negli infiltrati linfocitari. Utilizzando ibridazioni in situ, nel 1973 siamo stati in grado di documentare la presenza di DNA EBV nelle cellule tumorali epiteliali.

Nel 1972 sono stato nominato presidente del nuovo Istituto di Virologia Clinica di Erlangen-Norimberga. Con il trasferimento in questa città ho pianificato di cambiare la mia direzione scientifica. Il cancro cervicale era stato a lungo sospettato di essere causato da un agente infettivo. Alla fine del 1960 Herpes simplex tipo 2 (HSV-2) è emerso come il primo sospetto sulla base di alcune osservazioni sieroepidemiologiche. Poiché il nostro precedente lavoro EBV ha portato all’identificazione del DNA EBV in specifici tumori umani, avevo chiesto al mio collega Heinrich Schulte-Holthausen di utilizzare la stessa tecnica per cercare sequenze HSV-2 nelle biopsie del cancro cervicale. Tutti i tentativi, tuttavia, fallirono.

Negli anni precedenti avevo studiato un gran numero di rapporti aneddotici che descrivevano la conversione maligna delle verruche genitali in carcinomi a cellule squamose. Poiché le verruche genitali avevano dimostrato di contenere particelle tipiche del papilloma-virus, ciò ha innescato il sospetto che il virus della verruca genitale potesse rappresentare l’agente eziologico del cancro cervicale. Sulla base di questa ipotesi abbiamo avviato il nostro programma di papillomavirus a Erlangen. Con l’aiuto dell’Ospedale Dermatologico locale abbiamo ricevuto un gran numero di biopsie di verruca. Le particelle virali potevano essere estratte dalle verruche plantari e nel 1974 abbiamo pubblicato il nostro primo rapporto, dimostrando una ibridazione incrociata del DNA del virus della verruca plantare con alcune verruche, ma di gran lunga non con tutte. Le verruche genitali e le biopsie sul cancro cervicale erano negative. Questo è stato il nostro primo suggerimento che esistono diversi tipi di papillomavirus. Negli anni successivi il nostro gruppo, così come il gruppo intorno a Gérard Orth a Parigi, sono stati in grado di identificare la pluralità della famiglia del papillomavirus umano isolando un numero sempre crescente di nuovi tipi.

Nel 1977 sono stato nominato presidente dell’Istituto di Virologia dell’Università di Friburgo, in Germania. La maggior parte dei membri del mio gruppo a Erlangen si è unita a me per trasferirmi a Friburgo. Qui abbiamo continuato intensamente i nostri studi sui papillomavirus umani.

Alla fine del 1979 i miei colleghi Lutz Gissmann e Ethel-Michele de Villiers hanno isolato e clonato con successo il primo DNA dalle verruche genitali, l’HPV-6. Inizialmente è stato deludente non rilevare questo DNA nelle biopsie sul cancro cervicale. Il DNA HPV-6, tuttavia, si è rivelato utile per isolare un altro papillomavirus genitale strettamente correlato, HPV-11, inizialmente da un papilloma laringeo. Usando l’HPV-11 come sonda, una biopsia del cancro cervicale su 24 si è rivelata positiva. Inoltre, in altre biopsie alcune bande deboli divennero visibili, permettendo la speculazione che potrebbero rappresentare accenni della presenza di correlati, ma diversi tipi di HPV in questi tumori. A due dei miei ex studenti, Mathias Dürst e Michael Boshart, è stato chiesto di clonare queste band. Entrambi hanno avuto successo. Nel 1983 siamo stati in grado di documentare l’isolamento dell’HPV-16, nel 1984 l’isolamento del DNA dell’HPV-18. Abbiamo notato fin dall’inizio che il DNA HPV-16 era presente in circa il 50% delle biopsie del cancro cervicale, l’HPV-18 nei nostri primi esperimenti in poco più del 20%, incluse diverse linee cellulari del cancro cervicale, tra cui la linea HeLa.

Entro i primi due anni dall’isolamento degli HPV 16 e 18 è emerso chiaramente che questi virus devono svolgere un ruolo importante nello sviluppo del cancro cervicale: il DNA virale è stato comunemente trovato in uno stato integrato, indicando la clonalità del tumore. Inoltre, parte del genoma virale è stato spesso cancellato nel processo di integrazione. Due geni virali, E6 ed E7, sono stati costantemente trascritti nelle cellule tumorali. Le lesioni precursori del cancro cervicale contenevano anche questi virus ed esprimevano i rispettivi geni. I primi contatti con le aziende farmaceutiche per lo sviluppo di vaccini contro l’HPV sono falliti, alla luce di un’analisi di mercato condotta da una di esse che indicava che non ci sarebbe stato un mercato disponibile. Fortunatamente, questo è cambiato negli anni successivi.

Il mio periodo a Friburgo mi ha permesso di lavorare anche su altri aspetti della virologia tumorale: ho scoperto la potente attività di alcuni esteri del fluoruro nell’indurre il DNA latente del virus di Epstein-Barr. Questa procedura si è dimostrata efficace anche per altri virus persistenti di tipo herpes. Inoltre, ho isolato un nuovo poliomavirus linfotropico dai linfoblasti delle scimmie verdi africane. Fino al 20% dei sieri provenienti da adulti umani ha inoltre rivelato anticorpi neutralizzanti contro questo virus. I nostri tentativi di isolare un correlato umano, tuttavia, fallirono. Ho anche identificato un nuovo virus adeno-associato, ora etichettato AAV-5, dai miei raschiamenti cutanei. In collaborazione con il mio collega Jörg Schlehofer, siamo stati anche in grado di dimostrare che il virus dell’herpes simplex, ma anche altre infezioni da virus dell’herpes, adeno e vaccinia di polioma o papillomavirus che ospitano le cellule del DNA, hanno portato all’amplificazione del DNA di quest’ultimo.

I primi ipotesi che il cancro cervicale è causato dal papillomavirus, il successo isolamento e la caratterizzazione dei due tra i più frequenti tipi di HPV in questo tipo di tumore e i passi successivi, portando ad una migliore comprensione del meccanismo di HPV-mediata cancerogenesi e, infine, per lo sviluppo di un vaccino preventivo sono stati citati come ragioni principali per l’assegnazione di una metà del Premio Nobel per la Medicina e la Fisiologia per me nel 2008.

 Harald zur Hausen nel 2008.
Figura 2. Harald zur Hausen nel 2008.

Nel 1983 sono stato nominato Direttore scientifico del Centro tedesco di ricerca sul cancro (Deutsches Krebsforschungszentrum) di Heidelberg, un centro nazionale di ricerca. Oltre al grande compito di riorganizzare questo centro di ricerca, ho cercato di mantenere un po ‘ di tempo per la ricerca di laboratorio e ho continuato insieme a Frank Rösl ad analizzare i meccanismi di controllo intracellulari ed extracellulari che impediscono l’attività degli oncogeni virali nelle cellule epiteliali proliferanti.

Nel 2003, dopo 20 anni, mi sono ritirato dalla direzione scientifica del Centro tedesco di ricerca sul cancro. Successivamente, ho tenuto un laboratorio nel virus building del Cancer Centre e continuo fino ad ora ad agire come redattore capo dell’International Journal of Cancer. Ho iniziato questo impegno all’inizio del 2000.

In retrospettiva, ho dedicato la mia vita scientifica principalmente alla domanda in che misura gli agenti infettivi contribuiscano al cancro umano, confidando che ciò contribuirà a nuove modalità di prevenzione del cancro, diagnosi e, si spera, in seguito anche alla terapia del cancro. Sono ovviamente lieto di constatare che almeno una parte di questo programma ha avuto successo. Sono grato a un gran numero di miei ex collaboratori, che hanno abilmente contribuito al programma. Inoltre, apprezzo molto il contributo di mia moglie, Ethel-Michele de Villiers, che è anche una scienziata e virologa tumorale, per il suo supporto senza fine.

Questa autobiografia/biografia è stata scritta al momento del premio e successivamente pubblicata nella serie di libri Les Prix Nobel/ Nobel Lectures/The Nobel Prizes. Le informazioni vengono talvolta aggiornate con un addendum inviato dal Vincitore.

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