L’attuale algoritmo per il trattamento dell’epatite cronica B dipende principalmente da 3 fattori: (1) livelli di DNA del virus dell’epatite B (HBV), (2) livelli di alanina aminotransferasi e (3) stato dell’antigene dell’epatite B e (HBeAg). La presenza di HBeAg è fondamentale per decidere se iniziare e quando interrompere la terapia antivirale. Per l’epatite cronica B HBeAg-positiva, le attuali linee guida raccomandano il trattamento se il livello sierico di HBV DNA è >20.000 UI/mL e il livello di alanina aminotransferasi è elevato o se vi è una significativa malattia epatica rilevata dall’esame di un campione di biopsia epatica. Il trattamento con farmaci antivirali orali è continuato fino al raggiungimento della sieroconversione HBeAg. Ciò si verifica quando l’HBeAg sierico diventa non rilevabile e viene rilevato un anticorpo all’HBeAg. Dopo aver raggiunto la sieroconversione HBeAg, la terapia antivirale viene spesso continuata per altri 6-12 mesi (cioè la terapia di consolidamento) e quindi interrotta. Con la terapia di consolidamento dopo la sieroconversione di HBeAg, la maggior parte dei pazienti ha sostenuto la soppressione virale mentre non riceve il farmaco; tuttavia, la ricaduta, con ricomparsa di HBV DNA del siero e rilevazione di HBeAg, accade in una percentuale significativa dei pazienti (20% -30%) .

In questo numero di malattie infettive cliniche, Wu et al. riportare i tassi di sieroconversione HBeAg sostenuta in una coorte di 45 pazienti con epatite cronica B HBeAg-positiva e sieroconversione HBeAg dopo terapia con adefovir dipivoxil. Circa tre quarti dei pazienti erano asiatici e un quarto erano bianchi. Dopo un periodo mediano di follow-up di 150 settimane (intervallo, 13-252 settimane), 4 pazienti hanno avuto recidiva virologica. Lo studio ha esaminato la durata della terapia prima della sieroconversione HBeAg e la terapia di consolidamento dopo la sieroconversione HBeAg come potenziali predittori di recidiva, nonché la presenza di mutazioni del promotore del nucleo precore o basale prima del trattamento. Gli autori hanno scoperto che una durata più lunga della terapia, sia prima che dopo la sieroconversione HBeAg, era associata a sieroconversione HBeAg sostenuta. In un sottogruppo di 13 dei 20 pazienti con livelli sierici di HBV DNA livello >1000 copie/mL durante l’ultima visita di studio che si erano conservati i campioni di siero disponibili per l’analisi genotipica per precore e basale nucleo promotore mutazioni (da dideoxy sequenziamento; sensibilità, 25%), gli autori hanno trovato che la maggior parte (11 pazienti) erano precore e/o basali nucleo promotore mutazioni. Otto degli 11 pazienti con mutazioni precore e / o del promotore del nucleo basale durante il follow-up avevano queste mutazioni prima dell’inizio della terapia con adefovir.

Sebbene l’associazione di una terapia di consolidamento più lunga con un più alto tasso di sieroconversione HBeAg sostenuta sia generalmente nota come risultato di una precedente esperienza pubblicata con la terapia con lamivudina, l’analisi delle mutazioni precore e del promotore del nucleo basale introduce 2 concetti relativamente nuovi e sottovalutati: (1) il problema di una popolazione virale mista di virus wild-type che producono HBeAg e virus con mutazioni precore e/o del promotore del nucleo basale e (2) la potenziale associazione tra mutazioni precore e/o del promotore del nucleo basale con recidiva dopo un ciclo di terapia antivirale orale.

Il virus mutante precore più comune ha una mutazione puntuale da G ad A al nucleotide 1896 (A1896), che crea un codone di arresto 28 e abolisce la sintesi di HBeAg . Le doppie mutazioni nella regione del promotore del nucleo basale al nucleotide 1762 (A–T) e 1764 (G-A) sono associate alla ridotta sintesi di HBeAg sopprimendo la trascrizione dell’mRNA precore del 50% -70% . Sebbene l’associazione tra precore e mutazioni del promotore del nucleo basale con epatite cronica B HBeAg-negativa sia ben stabilita, la loro presenza nell’epatite cronica B HBeAg-positiva è molto meno apprezzata. Mutazioni precore e / o del promotore del nucleo basale sono state riscontrate in circa la metà dei pazienti HBeAg-positivi con epatite cronica B. Negli ultimi anni, il significato clinico delle mutazioni precore e basali del promotore del nucleo in pazienti HBeAg-positivi è stato studiato per quanto riguarda la sieroconversione spontanea di HBeAg, ma poco è noto per quanto riguarda il potenziale ruolo di queste varianti nella sieroconversione HBeAg associata al trattamento .

Durante la sieroconversione spontanea dell’HBeAg, la prevalenza sia della mutazione precore G1896A che delle mutazioni del promotore del nucleo basale A1762T/G1764A sembra aumentare nei pazienti che presentano sieroconversione dell’HBeAg. La prevalenza di queste mutazioni è anche aumentata nei pazienti con livelli di alanina aminotransferasi elevati in modo persistente o intermittente, rispetto ai pazienti immunosoppressori con livelli di alanina aminotransferasi persistentemente normali . Nessuno di questi studi, tuttavia, ha esaminato l’associazione tra la presenza di mutazioni del promotore del nucleo precore e basale e la sieroconversione dell’HBeAg con soppressione completa dell’HBV DNA (cioè, HBV DNA non rilevabile mediante tecniche PCR).

Lo studio di Wu et al. in questo numero di Malattie infettive cliniche ha rivelato che 20 dei 45 pazienti HBeAg-positivi avevano ancora un livello sierico di HBV DNA >1000 copie / mL dopo sieroconversione HBeAg e che, dei 13 dei 20 pazienti con campioni di siero di pretrattamento disponibili, 11 avevano virus con mutazioni precore e/o del promotore del nucleo basale. Otto di questi 11 pazienti avevano già virus con mutazioni precore e / o del promotore del nucleo basale prima dell’inizio della terapia con adefovir. Il design retrospettivo e il piccolo campione dello studio non hanno permesso l’analisi dell’associazione tra precore di pretrattamento e mutazioni del promotore del nucleo basale con sieroconversione HBeAg. Questo studio, tuttavia, ha sottolineato la presenza relativamente frequente di mutazioni del promotore del nucleo precore e basale nei pazienti HBeAg-positivi, e sono necessari ulteriori studi per chiarire il significato clinico di queste varianti.

Infine, va notata anche l’associazione tra mutazioni del promotore precore e del nucleo basale con genotipi di HBV. La maggior parte della letteratura riguardante questa associazione proviene dall’Asia, dove i genotipi B e C dell’HBV sono i genotipi primari. In generale, la mutazione precore A1896 è nota per essere più comune nei pazienti con genotipo B dell’HBV rispetto ai pazienti con genotipo C dell’HBV, mentre la mutazione del promotore del nucleo basale T1762/A1764 è più comune nei pazienti con genotipo C dell’HBV . Precore e, in particolare, mutazioni del promotore del nucleo basale hanno dimostrato di essere fattori di rischio per il carcinoma epatocellulare, indipendentemente dallo stato del genotipo HBV, dall’età, dal sesso e dal livello di HBV DNA (OR, 2.4 e 12.8, rispettivamente) . La presenza di mutazioni precore e del promotore del nucleo basale è associata ad un rischio più elevato di malattia epatica avanzata nell’epatite cronica B HBeAg-positiva rispetto all’epatite cronica B HBEAG-negativa .

In sintesi, le mutazioni del promotore precore e del nucleo basale si verificano sia nell’epatite cronica B HBeAg-negativa che HBeAg-positiva.Oltre alla loro associazione con malattie epatiche più avanzate, carcinoma epatocellulare e sieroconversione spontanea di HBeAg, il significato clinico di queste mutazioni rimane da definire nel contesto della terapia antivirale. La recidiva virologica dopo completa soppressione virale nell’epatite cronica B HBeAg-negativa è ben nota, il che spiega la raccomandazione di una terapia a lungo termine per questa popolazione di pazienti secondo le linee guida di trattamento . Nonostante la terapia di consolidamento dopo sieroconversione HBeAg di successo, solo pochi pazienti mostrano ancora viremia significativa e sieroversione HBeAg. Sono necessari ulteriori studi per esaminare la relazione tra le mutazioni del promotore del nucleo basale precore e basale e la risposta al trattamento alla terapia antivirale in pazienti con epatite cronica B HBeAg-positiva; in particolare, deve essere studiata la durata della sieroconversione HBeAg indotta dal trattamento in presenza di una popolazione virale mista precore e/o promotore del nucleo basale mutante. I risultati di tali studi possono portare a una rivalutazione dell’attuale netta divisione tra la gestione dell’epatite cronica B HBeAg-positiva e la gestione dell’epatite cronica B HBEAG-negativa .

Riconoscimenti

Potenziali conflitti di interesse. M. H. N. ha ricevuto il supporto di ricerca da Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences, Novartis e Roche; ha lavorato come consulente per Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences e Schering-Plough; e ha fatto parte dell’ufficio dei relatori per Bristol-Myers Squibb e Novartis. E. B. K. ha lavorato come consulente per Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences, Hyperion, Medgenics, Novartis e Roche ed è azionista e dipendente di Romark.

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