den nåværende algoritmen for behandling av kronisk hepatitt b er primært avhengig av 3 faktorer: (1) hepatitt b virus (HBV) DNA nivåer, (2) alaninaminotransferase nivåer, og (3) hepatitt b e antigen (HBeAg) status . Tilstedeværelsen Av hbeag er avgjørende for å avgjøre om du skal starte og når du skal stoppe antiviral behandling. For hbeag-positiv kronisk hepatitt b anbefaler gjeldende retningslinjer behandling hvis serum HBV DNA-nivået er >20 000 IE / mL og alaninaminotransferasenivået er forhøyet eller hvis det er signifikant leversykdom funnet ved undersøkelse av en leverbiopsiprøve. Behandling med oral antiviral medisinering fortsetter til HBeAg serokonversjon er oppnådd. Dette skjer når serum HBeAg blir uoppdagelig og antistoff mot HBeAg oppdages. Etter at hbeag serokonversjon er oppnådd, fortsetter antiviral terapi oftest i ytterligere 6-12 måneder (dvs.konsolideringsterapi) og deretter stoppet. Med konsolideringsterapi etter hbeag serokonversjon, har de fleste pasienter vedvarende viral suppresjon mens de ikke får medisiner; imidlertid forekommer tilbakefall, med gjenopptreden av serum HBV DNA og deteksjon Av HBeAg, hos en betydelig andel av pasientene (20% -30%) .

I denne utgaven Av Kliniske Smittsomme Sykdommer, wu et al. rapporter frekvensen av vedvarende hbeag serokonversjon i en kohort på 45 pasienter med hbeag-positiv kronisk hepatitt b og hbeag serokonversjon etter behandling med adefovirdipivoksil. Omtrent tre fjerdedeler av pasientene var Asiatiske, og en fjerdedel var hvite. Etter en median oppfølgingsperiode på 150 uker (13-252 uker) opplevde 4 pasienter virologisk tilbakefall. Studien undersøkte varigheten av behandlingen før hbeag serokonversjon og konsolideringsterapi etter HBeAg serokonversjon som potensielle prediktorer for tilbakefall, samt tilstedeværelse av precore-eller basal core promoter-mutasjoner før behandling. Forfatterne fant at en lengre varighet av behandlingen, både før og etter hbeag serokonversjon, var assosiert med vedvarende HBeAg serokonversjon. I en undergruppe på 13 av de 20 pasientene med et serum HBV DNA nivå >1000 kopier/mL ved siste studiebesøk som hadde lagret serumprøver tilgjengelig for genotypisk analyse for precore og basal core promoter mutasjoner (ved dideoxy sekvensering; følsomhet, 25%), fant forfatterne at de fleste (11 pasienter) hadde enten precore og/eller basal core promoter mutasjoner. Åtte av de 11 pasientene med precore-og/eller basal core promoter-mutasjoner under oppfølging hadde disse mutasjonene før oppstart av adefovirbehandling.

selv om foreningen av lengre konsolideringsterapi med en høyere grad av vedvarende hbeag serokonversjon er generelt kjent som et resultat av tidligere publisert erfaring med lamivudinbehandling, introduserer analysen av precore og basal core promoter mutasjoner 2 relativt nye og underappreciated konsepter: (1) spørsmålet om en blandet viral populasjon Av hbeag-produserende villtype virus og virus med precore og / eller basal core promoter mutasjoner og (2) den potensielle sammenhengen mellom precore og/eller basal core promoter mutasjoner med tilbakefall etter en kur med oral antiviral behandling.

det vanligste precore mutantviruset har en punktmutasjon Fra G Til A ved nukleotid 1896 (a1896), som skaper et stoppkodon 28 og avskaffer syntesen av HBeAg . De doble mutasjonene i basal core promoter-regionen ved nukleotid 1762 (A–T) og 1764 (G-A) er assosiert med redusert syntese Av HBeAg ved å undertrykke transkripsjonen av precore mRNA med 50%-70% . Selv om sammenhengen mellom precore og basal core promoter mutasjoner Med HBeAg-negativ kronisk hepatitt b er godt etablert, er deres tilstedeværelse i HBeAg-positiv kronisk hepatitt B mye mindre verdsatt. Precore og / eller basal core promoter mutasjoner ble funnet hos omtrent halvparten Av HBeAg-positive pasienter med kronisk hepatitt b . De siste årene har den kliniske signifikansen av precore-og basal core promoter-mutasjoner hos HBeAg-positive pasienter blitt studert med hensyn til spontan hbeag serokonversjon, men lite er kjent om den potensielle rollen disse variantene har i behandlingsassosiert HBeAg serokonversjon .

under spontan hbeag-serokonversjon ser det ut til at forekomsten av både precore-mutasjonen G1896A og basal core promoter-mutasjonene A1762T/G1764A øker hos pasienter som opplever HBeAg-serokonversjon. Forekomsten av disse mutasjonene er også økt hos pasienter med vedvarende eller intermitterende forhøyede alaninaminotransferasenivåer, sammenlignet med immuntolerante pasienter med vedvarende normale alaninaminotransferasenivåer . Ingen av disse studiene undersøkte imidlertid sammenhengen mellom tilstedeværelse av precore-og basal core promoter-mutasjoner og HBeAg serokonversjon med fullstendig hbv DNA-suppresjon (dvs.uoppdagelig HBV DNA VED PCR-teknikker).

studien Av Wu et al. I denne utgaven av Kliniske Infeksjonssykdommer viste at 20 av 45 HBeAg-positive pasienter fortsatt hadde et serum HBV DNA-nivå >1000 kopier/mL etter HBeAg serokonversjon, og at av 13 av 20 pasienter med tilgjengelige serumprøver før behandling, hadde 11 virus med enten precore-og/eller basal core promoter-mutasjoner. Åtte av disse 11 pasientene hadde allerede virus med precore-og/eller basal core promoter-mutasjoner før oppstart av adefovirbehandling. Den retrospektive utformingen og et lite utvalg av studien tillot ikke analyse av assosiasjonen mellom prekoremutasjoner og basal kjerne-promotormutasjoner med hbeag serokonversjon. Denne studien understreket imidlertid den relativt hyppige forekomsten av precore og basal core promoter mutasjoner hos HBeAg-positive pasienter, og videre studier er nødvendig for å belyse den kliniske signifikansen av disse variantene.

til Slutt bør assosiasjonen mellom precore og basal core promoter mutasjoner med HBV genotyper også noteres. Det meste av litteraturen om denne foreningen kommer fra Asia, HVOR HBV genotyper B Og C er de primære genotypene. Generelt er precore mutasjon A1896 kjent for å være mer vanlig hos pasienter med HBV genotype B enn hos pasienter med HBV genotype C, mens basal core promoter mutasjon T1762/A1764 er mer vanlig hos pasienter med HBV genotype C . Precore-og spesielt basal core promoter-mutasjoner har vist seg å være risikofaktorer for hepatocellulært karsinom, uavhengig av HBV-genotypestatus, alder, kjønn og HBV DNA-nivå (HENHOLDSVIS OR 2,4 og 12,8) . Tilstedeværelsen av precore og basal core promoter mutasjoner er forbundet med en høyere risiko for avansert leversykdom ved HBeAg-positiv kronisk hepatitt b enn Ved hbeag-negativ kronisk hepatitt B .

oppsummert forekommer precore og basal core promoter mutasjoner i både HBeAg-negativ og HBeAg-positiv kronisk hepatitt b. I tillegg til deres tilknytning til mer avansert leversykdom, hepatocellulært karsinom og spontan hbeag serokonversjon, er den kliniske betydningen av disse mutasjonene fortsatt å bli definert i sammenheng med antiviral terapi. Virologisk tilbakefall etter fullstendig viral suppresjon i hbeag-negativ kronisk hepatitt b er velkjent, noe som gir anbefaling av langtidsbehandling for denne pasientpopulasjonen etter retningslinjer for behandling . Til tross for å motta konsolideringsterapi etter vellykket hbeag serokonversjon, viser bare noen få pasienter fortsatt signifikant viremi og HBeAg seroreversjon. Ytterligere studier er nødvendig for å undersøke forholdet mellom baseline precore og basal core promoter mutasjoner og behandlingsrespons på antiviral behandling hos pasienter med hbeag-positiv kronisk hepatitt b; spesielt må varigheten av behandlingsindusert hbeag serokonversjon i nærvær av en blandet precore-og/eller basal core promoter mutant viral populasjon studeres. Resultatene av slike studier kan føre til revurdering av den nåværende distinkte skillet mellom behandling Av hbeag-positiv kronisk hepatitt b og behandling Av hbeag-negativ kronisk hepatitt B .

Bekreftelser

Potensielle interessekonflikter. M. H. N. har mottatt forskningsstøtte Fra Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences, Novartis og Roche; han har jobbet som konsulent For Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences og Schering-Plough, og har tjenestegjort i speakers ‘ bureau For Bristol-Myers Squibb Og Novartis. E. B. K. har jobbet som konsulent For Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences, Hyperion, Medgenics, Novartis Og Roche og er aksjeeier i Og ansatt I Romark.

1

Keeffe
EB

,

Dieterich
DT

,

Han
SH

, et al.

en behandlingsalgoritme for behandling av kronisk hepatitt b-virusinfeksjon i Usa: en oppdatering

,

Clin Gastroenterol Hepatol

,

2006

, vol.

4

(s.

936

62

)

2

Lok
SOM

,

McMahon
BJ

.

Kronisk hepatitt B

,

Hepatologi

,

2007

, vol.

45

(s.

507

39

)

3

Dienstag
JL

,

Cianciara
J

,

Karayalcin
S

, et al.

Holdbarhet av serologisk respons etter lamivudinbehandling av kronisk hepatitt b

,

Hepatologi

,

2003

, vol.

37

(s.

748

55

)

4

Sang
F KR

,

Suh
DJ

,

Lee
HC

, et al.

Hepatitt b e antigen serokonversjon etter lamivudinbehandling er ikke varig hos pasienter med kronisk hepatitt b I Korea

,

Hepatologi

,

2000

, vol.

32

(s.

803

6

)

5

van Nunen
AB

,

Hansen
BE

,

Suh
DJ

, et al.

Holdbarhet av hbeag serokonversjon etter antiviral terapi for kronisk hepatitt b: forhold til type terapi og forbehandling serum hepatitt b VIRUS DNA og alaninaminotransferase

,

Gut

,

2003

, vol.

52

(s.

420

4

)

6

Chang
TT

,

Gish
RG

,

Av Mann
R

, et al.

en sammenligning av entekavir og lamivudin for hbeag-positiv kronisk hepatitt b

,

N Engl J Med

,

2006

, vol.

354

(s.

1001

10

)

7

Wu
IC

,

Shiffman
ML

,

Tong
MJ

, et al.

vedvarende hepatitt b e antigen serokonversjon hos pasienter med kronisk hepatitt b etter behandling med adefovirdipivoksil: analyse av prekore-og basalkjerne-promotor mutanter

,

Clin Infect Dis

,

2008

, vol.

47

(s.

1305

11

)

(i denne saken)

8

Yoon
SK

,

Jang
JW

,

Kim
CW

, et al.

Langsiktige resultater av lamivudin monoterapi hos koreanske pasienter med HBeAg-positiv kronisk hepatitt b: respons og tilbakefall, og faktorer relatert til holdbarhet av hbeag serokonversjon

,

Intervirologi

,

2005

, vol.

48

(s.

341

9

)

9

Byun
KS

,

Kwon
OS

,

Kim
JH

, et al.

Faktorer relatert til tilbakefall etter behandling hos pasienter med kronisk hepatitt b som mistet HBeAg etter lamivudinbehandling

,

J Gastroenterol Hepatol

,

2005

, vol.

20

(s.

1838

42

)

10

Akahane
Y

,

Yamanaka
T

,

Suzuki
H

, et al.

Kronisk aktiv hepatitt MED hepatitt b-virus DNA OG antistoff mot e-antigen i serum: forstyrret syntese og sekresjon av e-antigen fra hepatocytter på grunn av en punktmutasjon i precore-regionen

,

Gastroenterologi

,

1990

, vol.

99

(s.

1113

9

)

11

Gunther
S

,

Piwon
N

,

Iwanska
A

, et al.

Type, prevalens OG signifikans av kjernepromotor/forsterker II-mutasjoner i hepatitt B-virus fra immunsupprimerte pasienter med alvorlig leversykdom

,

J Virol

,

1996

, vol.

70

(s.

8318

31

)

12

Gunther
S

,

Piwon
N

,

Vil
H

.

Villtype nivåer av pregenomisk RNA og replikasjon, men redusert pre-C RNA OG e-antigen syntese av hepatitt b-virus Med C(1653) →T, A (1762) →T og G(1764) →a mutasjoner i kjernen promoter

,

J Gen Virol

,

1998

, vol.

79

(s.

375

80

)

13

Hadziyannis
SJ

,

Vassilopoulos
D

.

Hepatitt b e antigen-negativ kronisk hepatitt b

,

Hepatologi

,

2001

, vol.

34

(s.

617

24

)

14

Chu
CJ

,

Keeffe
EB

,

Han
SH

, et al.

Prevalens AV hbv precore / core promoter varianter I Usa

,

Hepatologi

,

2003

, vol.

38

(s.

619

28

)

15

Nguyen
MH

,

Trinh
HN

,

Garcia
RT

, et al.

Svært høy prevalens av precore (PREC) og/eller basal core promoter (bcp) mutasjoner (MUT) i HBeAg-positiv (EAG+) og negativ (eag−) kronisk hepatitt b (CHB), spesielt blant eldre pasienter

,

Hepatologi

,

2007

, vol.

46

s.

674

16

Yuan
HJ

,

Ka-Ho Wong
D

,

Doutreloigne
J

, et al.

Precore og core promoter mutasjoner på tidspunktet For HBeAg seroclearance Hos Kinesiske pasienter Med kronisk hepatitt b

,

J Infisere

,

2007

, vol.

54

(s.

497

503

)

17

Karino
Y

,

Toyota
J

,

Sato
T

, et al.

Tidlig mutasjon av precore (A1896) – regionen før kjernepromotor-regionen mutasjon fører til reduksjon AV HBV-replikasjon og remisjon av leverbetennelse

,

Dig Dis Sci

,

2000

, vol.

45

(s.

2207

13

)

18

Yamaura
T

,

Tanaka
E

,

Matsumoto
A

, et al.

en case-control studie for tidlig prediksjon av hepatitt b e antigen serokonversjon av hepatitt b virus DNA nivåer og mutasjoner i precore regionen og kjernen promoter

,

J Med Virol

,

2003

, vol.

70

(s.

545

52

)

19

Yuen
MF

,

Wong
DK

,

Zheng
BJ

, et al.

Forskjell I t helperrespons under hepatittbluss i hepatitt b e antigen (HBeAg)-positive pasienter med genotyper B og C: implikasjon for tidlig hbeag serokonversjon

,

J Viral Hepat

,

2007

, vol.

14

(s.

269

75

)

20

Chen
CH

,

Lee
CM

,

Lu
SN

, et al.

Klinisk signifikans av hepatitt b-virus (HBV) genotyper og precore-og kjernepromotor mutasjoner som påvirker HBV e-antigenuttrykk I Taiwan

,

J Clin Microbiol

,

2005

, vol.

43

(s.

6000

6

)

21

Chen
CH

,

Lee
CM

,

Hang
CH

, et al.

Klinisk signifikans og utvikling av kjernepromotor-og precore-mutasjoner hos HBeAg-positive pasienter med HBV genotype B og C: en longitudinell studie

,

Leverint

,

2007

, vol.

27

(s.

806

15

)

22

Lindh
M

,

Andersson
SOM

,

Gusdal
a

.

Genotyper, nt 1858 varianter og geografisk opprinnelse av hepatitt b-virus: storskala analyse ved hjelp av en ny genotypemetode

,

J Infiser Dis

,

1997

, vol.

175

(s.

1285

93

)

23

Chan
HL

,

Hussain
M

,

Lok
SOM

.

ulike hepatitt b virus genotyper er forbundet med forskjellige mutasjoner i kjernepromotor og precore regioner under hepatitt b e antigen serokonversjon

,

Hepatologi

,

1999

, vol.

29

(s.

976

84

)

24

Lindh
M

,

Horal
S

,

Dhillon
AP

, et al.

Hepatitt b VIRUS DNA nivåer, precore mutasjoner, genotyper Og histologisk aktivitet ved kronisk hepatitt b

,

J Viral Hepat

,

2000

, vol.

7

(s.

258

67

)

25

Yuen
MF

,

Fung
SK

,

Tanaka
Y

, et al.

Longitudinell studie av hepatittaktivitet og virusreplikasjon før og etter HBeAg serokonversjon hos kroniske hepatitt b-pasienter infisert Med genotyper B Og C

,

J Clin Microbiol

,

2004

, vol.

42

(s.

5036

40

)

26

Liu
CJ

,

Chen
BF

,

Chen
PJ

, et al.

rolle av hepatitt b viral load og basal core promoter mutasjon i hepatocellulært karsinom hos hepatitt b bærere

,

J Infisere Dis

,

2006

, vol.

193

(s.

1258

65

)

27

Liu
CJ

,

Chen
BF

,

Chen
PJ

, et al.

rolle av hepatitt b-virus precore / core promoter mutasjoner og serumvirusmengde på ikke-cirrhotisk hepatocellulært karsinom:en case-control studie

,

,

2006

, vol.

194

(s.

594

9

)