prosessen med’ browning ‘ hvitt fettvev (WAT) har blitt et sentralt fokusområde i forskning, på grunn av sitt fettforbrenningspotensial for fedmebehandling.

Funksjonelt brunt fettvev (BAT) har blitt identifisert hos voksne mennesker ved positronemisjonstomografi–computertomografi (PET-CT) – skanninger, da det høye kravet til energisubstrat gir rask opptak av radiomerket glukose. De betydelige energibehovene TIL BAT er en konsekvens av sin unike egenskap av varmeproduksjon ved adaptiv termogenese. Denne prosessen formidler nedbrytningen av energisubstrater uten generering AV ATP. Derfor har energidisponering av BAT kapasitet til å kontrollere fedme ved å avlede overflødig fett til varmeproduksjon.

Fettvev kommer i to hovedtyper: WAT, som er det primære stedet for energilagring, og BAT, som lagrer lavere nivåer av fett og kan aktiveres for å oksidere fettsyrer for å opprettholde kroppstemperaturen. Disse vevene består hovedsakelig av henholdsvis hvite og brune adipocytter.

mens brune adipocytter inneholder mange mitokondrier og mange lipiddråper (multilokulære), har hvite adipocytter få mitokondrier og en enkelt stor lipiddråpe (unilokulære). Det er viktig at uncoupling protein 1 (UCP1) er tilstede utelukkende på den indre mitokondrialmembranen av brune adipocytter hvor den løsner luftveiene fra ATP-generasjon.

 de tre forskjellige typer fettceller og eksempler på agenter som 'brune' hvite adipocytter (FGF21, fibroblast vekstfaktor-21; PPAR, peroksisomproliferatoraktivert reseptor). ©M. Christian

de tre forskjellige typer fettceller og eksempler på stoffer som ‘brune’ hvite adipocytter (FGF21, fibroblastvekstfaktor-21; PPAR, peroksisomproliferatoraktivert reseptor). ©M. Christian

DYNAMISK FETTVEV

Fettvev er utrolig dynamisk og reagerer på stimuli, inkludert eksterne miljø-og diettsignaler. Plastisiteten til WAT er demonstrert ved en stor økning i antall brune adipocyttlignende celler, kalt beige eller brite (brun-i-hvitt) adipocytter, ved vedvarende kald eksponering eller direkte β-adrenerg aktivering.

DE WAT-bosatt brite adipocytter indusert av ‘browning’ stimulus er fenotypisk lik de klassiske brune adipocytter I BAT, har mange mitokondrier, multilokulære lipiddråper og uttrykker UCP1. Bevis tyder på at brite adipocytter kan inneholde sammenlignbare mengder UCP1 TIL BAT-bosatt brune adipocytter, noe som indikerer at de kan ha lignende termogene kapasiteter.

INTERCONVERSION AV HVITE OG BRITE ADIPOCYTTER

Elegante avstamning sporing studier har avdekket en bemerkelsesverdig egenskap av adipocytter I WAT. Hvite adipocytter i det subkutane wat depot ble funnet å reversibelt konvertere til brite adipocytter. Videre, mens klassiske brune adipocytter deler En Felles Myf5-uttrykkende forløper med muskelceller, stammer brite fettceller fra Både Myf5-negative og positive forløpere. De hvite brite adipocyte transdifferensieringshendelsene er tydelige ved genuttrykk og morfologiske nivåer, med reversible overganger mellom utseendet av unilokulære og multilokulære lipiddråper. Disse funnene illustrerer at ombygging AV WAT å få og miste BAT egenskaper er tilrettelagt av dyptgripende endringer i eksisterende differensierte adipocytter.

VEIER FOR Å INDUSERE BRUNING

den mest studerte vei kjent for å indusere bruning av hvite adipocytter virker gjennom virkningen av noradrenalin. Dette frigjøres fra sympatiske nerveender og virker på β-adrenerge reseptorer på overflaten av adipocytter. I tillegg øker kald eksponering sekresjon av myokin irisin og den brune adipokin fibroblast vekstfaktor-21 (FGF21). Et ekstra trenings-og kaldinducert myokin hormon (meteorinlignende; Metrnl) ble nylig oppdaget. Disse utskillede faktorene fremmer bruning av hvite adipocytter og representerer forbindelser mellom muskel, BAT og WAT, og orkestrerer kaldinducert adaptiv termogenese.

SELV OM ucp1-uttrykk er en hovedkarakteristikk for brite-celler og rutinemessig brukes til å identifisere bruning AV WAT, oppstår andre viktige hendelser under DENNE prosessen, som mitokondriell biogenese og økning i cellulær kapasitet for glukose og fettsyreopptak og oksidasjon. Gener og veier som bestemmer de viktigste funksjonelle og morfologiske forskjellene mellom hvite og brite adipocytter, er ennå ikke fullt ut forstått.

vi vedtok en strategi for å definere brite-transkriptomet ved å sammenligne uttrykksprofilene TIL BAT – og WAT-depotene. For å oppnå dette ble et sett med gener identifisert som beriket I BAT versus WAT (fra mus ved termoneutralitet), samt økt I WAT ved kald eksponering. Denne analysen bekreftet induksjonen Av BAT-genene Ucp1, Cidea, PGC-1α, Plin5 og PPARa forbundet med bruning av fettvev. Ekstra gener som er en del av brown / brite transkripsjon fingeravtrykk inkluderer fettsyrereseptor Gpr120, regulator Av g protein signal rgs7 og signalfaktor Nrg4. Disse funnene fremhever potensielt viktige signalforskjeller mellom hvite og brune/brite adipocytter.

NYE TILNÆRMINGER FOR BROWNING WAT

oppdagelsen av brite adipocytter hos mennesker har tiltrukket forskningsinteresse i å identifisere farmakologiske og ernæringsmessige browningaktivatorer med metabolske fordeler. Strategier inkluderer oppregulerende sympatisk inngang I WAT, øker følsomheten og / eller mengden av adrenerge reseptorer i WAT, og manipulerer viktige transkripsjonsfaktorer i bruningsprosessen. Studier hos mennesker har vist at svært β3-selektive adrenerge agonister som mirabegron, et legemiddel godkjent for behandling av overaktiv blære, kan øke energiforbruket med sterkt reduserte kardiovaskulære bivirkninger sammenlignet med andre sympatomimetiske legemidler. Fytokjemikalier som flavonoid curcumin funnet i gurkemeie fremmer bruning. Også kosttilskudd capsaicin og capsinoids fremme WAT bruning gjennom aktivering av vanilloid reseptorer. På samme måte kan fucoxanthin, fra alger og fiskeolje (rik på ω 3 flerumettede fettsyrer) også indusere ucp1-ekspresjon i WAT ved å oppregulere β3-adrenerge reseptoruttrykk og dermed øke WAT-følsomheten for adrenerg stimulering i adipocytter.

Nye tilnærminger inkluderer re-undersøke bruning handlinger av legemidler som allerede er godkjent, slik som eksenatid og sildenafil (opprinnelig utviklet for type 2 diabetes og erektil dysfunksjon behandling henholdsvis), som er gjenstand for testing av deres bruning effekt i fase 4 kliniske studier. Slike nye terapeutiske strategier har potensial til å behandle fedme og omfanget av tilknyttede sykdommer som representerer en dyp byrde på helsevesenet.

Mark Christian, Førsteamanuensis, Warwick Medical School, University Of Warwick, STORBRITANNIA