het huidige algoritme voor de behandeling van chronische hepatitis B is voornamelijk afhankelijk van 3 factoren: (1) hepatitis B-virus (HBV) DNA-spiegels, (2) alanineaminotransferasespiegels, en (3) hepatitis B-E-antigeen (HBeAg) status . De aanwezigheid van HBeAg is cruciaal om te beslissen of en wanneer de antivirale therapie moet worden gestart. Voor HBeAg-positieve chronische hepatitis B bevelen de huidige richtlijnen behandeling aan als de serum-HBV DNA-spiegel >20.000 IE/mL is en de alanine-aminotransferasespiegel verhoogd is of als er een significante leverziekte is vastgesteld door onderzoek van een leverbiopsie. De behandeling met orale antivirale geneesmiddelen wordt voortgezet totdat HBeAg-seroconversie is bereikt. Dit treedt op wanneer serum HBeAg niet-detecteerbaar wordt en antilichamen tegen HBeAg worden gedetecteerd. Nadat HBeAg-seroconversie is bereikt, wordt antivirale therapie meestal voortgezet gedurende nog eens 6-12 maanden (d.w.z. consolidatietherapie) en vervolgens gestopt. Bij consolidatietherapie na HBeAg-seroconversie hebben de meeste patiënten een aanhoudende virale suppressie gehad terwijl ze geen medicatie kregen; een recidief, waarbij serum-HBV DNA opnieuw verschijnt en HBeAg wordt gedetecteerd, treedt echter op bij een significant deel van de patiënten (20% -30%) .

In dit nummer van klinische infectieziekten, Wu et al. rapporteer de percentages van aanhoudende HBeAg-seroconversie in een cohort van 45 patiënten met HBeAg-positieve chronische hepatitis B en HBeAg-seroconversie na behandeling met adefovirdipivoxil. Ongeveer driekwart van de patiënten was Aziatisch en een kwart was blank. Na een mediane follow-up periode van 150 weken (bereik 13-252 weken) kregen 4 patiënten een virologisch relaps. De studie onderzocht de duur van de behandeling vóór HBeAg-seroconversie en consolidatietherapie na HBeAg-seroconversie als potentiële voorspellers van recidief, evenals de aanwezigheid van precore-of basaalkernpromotormutaties vóór de behandeling. De auteurs vonden dat een langere behandelingsduur, zowel voor als na HBeAg-seroconversie, geassocieerd was met aanhoudende HBeAg-seroconversie. In een subgroep van 13 van de 20 patiënten met een serum-HBV DNA-niveau >1000 kopieën/mL bij het laatste studiebezoek die serummonsters hadden opgeslagen die beschikbaar waren voor genotypische analyse voor precore-en basaalkernpromotermutaties (door dideoxy-sequencing; gevoeligheid, 25%), vonden de auteurs dat de meeste (11 patiënten) ofwel precore-en/of basaalkernpromotermutaties hadden. Acht van de 11 patiënten met precore-en / of basaalkernpromotermutaties tijdens de follow-up hadden deze mutaties vóór de start van de adefovirbehandeling.

hoewel de associatie van langere consolidatietherapie met een hoger percentage aanhoudende HBeAg-seroconversie algemeen bekend is als gevolg van eerdere gepubliceerde ervaring met lamivudinetherapie , introduceert de analyse van precore-en basale-kernpromotormutaties 2 relatief nieuwe en ondergewaardeerde Concepten: (1) de kwestie van een gemengde virale populatie van HBeAg-producerende wild-type virus en virus met precore en/of basaalkern promotor mutaties en (2) de mogelijke associatie tussen precore en/of basaalkern promotor mutaties met recidief na een kuur van orale antivirale therapie.

het meest voorkomende precore mutantvirus heeft een puntmutatie van G naar A bij nucleotide 1896 (A1896), waardoor een stopcodon 28 ontstaat en de synthese van HBeAg wordt afgeschaft . De dubbele mutaties in de basale–kernpromotorregio bij nucleotide 1762 (A–T) en 1764 (G-A) worden geassocieerd met een verminderde synthese van HBeAg door de transcriptie van precore mRNA met 50% -70% te onderdrukken . Hoewel de associatie tussen precore-en basaalkern promotormutaties met HBeAg-negatieve chronische hepatitis B goed is vastgesteld , wordt hun aanwezigheid bij HBeAg-positieve chronische hepatitis B veel minder gewaardeerd. Precore-en / of basaalkernpromotormutaties werden gevonden bij ongeveer de helft van de HBeAg-positieve patiënten met chronische hepatitis B . In de afgelopen jaren is de klinische significantie van precore-en basaalkernpromotormutaties bij HBeAg-positieve patiënten onderzocht met betrekking tot spontane HBeAg-seroconversie, maar er is weinig bekend over de mogelijke rol van deze varianten in de behandelingsgerelateerde HBeAg-seroconversie .

tijdens spontane HBeAg-seroconversie lijkt de prevalentie van zowel de precore-mutatie G1896A als basale-kern-promotormutaties a1762t/G1764A toe te nemen bij patiënten die HBeAg-seroconversie ervaren. De prevalentie van deze mutaties is ook verhoogd bij patiënten met aanhoudend of intermitterend verhoogde alanineaminotransferasespiegels, vergeleken met immuuntolerante patiënten met aanhoudend normale alanineaminotransferasespiegels . In geen van deze studies werd echter het verband onderzocht tussen de aanwezigheid van precore-en basale-kernpromotermutaties en HBeAg-seroconversie met volledige HBV DNA-suppressie (d.w.z. niet-detecteerbaar HBV DNA door PCR-technieken).

de studie van Wu et al. in dit nummer van klinische infectieziekten bleek dat 20 van de 45 HBeAg-positieve patiënten na HBeAg-seroconversie nog steeds een HBV DNA-spiegel >1000 kopieën/mL hadden en dat van de 13 van de 20 patiënten met beschikbare serummonsters voor de behandeling 11 virussen hadden met ofwel precore-en/of basale-kernpromotermutaties. Acht van deze 11 patiënten hadden al een virus met precore-en / of basaalkernpromotermutaties vóór de start van de adefovirbehandeling. De retrospectieve opzet en de kleine steekproef van de studie lieten geen analyse toe van de associatie van voorbehandeling precore-en basale-kernpromotormutaties met HBeAg-seroconversie. Deze studie benadrukte echter de relatief frequente aanwezigheid van precore en basaalkern promotormutaties bij HBeAg-positieve patiënten, en verdere studies zijn nodig om de klinische significantie van deze varianten op te helderen.

ten slotte moet ook het verband tussen precore-en basale-kernpromotormutaties met HBV-genotypen worden opgemerkt. De meeste literatuur over deze associatie komt uit Azië, waar HBV genotypen B en C de primaire genotypen zijn. Over het algemeen is bekend dat precore-mutatie A1896 vaker voorkomt bij patiënten met HBV-genotype B dan bij patiënten met HBV-genotype C, terwijl basale promotormutatie T1762/a1764 vaker voorkomt bij patiënten met HBV-genotype C . Er is aangetoond dat precore-en vooral basale-kernpromotormutaties risicofactoren zijn voor hepatocellulair carcinoom, onafhankelijk van de HBV-genotype-status, leeftijd, geslacht en HBV-DNA-niveau (respectievelijk 2,4 en 12,8) . De aanwezigheid van precore-en basaalkernpromotormutaties wordt geassocieerd met een hoger risico op gevorderde leverziekte bij HBeAg-positieve chronische hepatitis B dan bij HBeAg-negatieve chronische hepatitis B .

samengevat komen precore-en basaalkernpromotormutaties voor bij zowel HBeAg-negatieve als HBeAg-positieve chronische hepatitis B. Naast hun associatie met meer gevorderde leverziekte, hepatocellulair carcinoom en spontane HBeAg-seroconversie, moet de klinische significantie van deze mutaties nog worden bepaald in de context van antivirale therapie. Virologische terugval na volledige virale suppressie bij HBeAg-negatieve chronische hepatitis B is bekend, wat de aanbeveling van langdurige therapie voor deze patiëntenpopulatie volgens behandelingsrichtlijnen verklaart . Ondanks het ontvangen van consolidatietherapie na succesvolle HBeAg-seroconversie, vertonen slechts enkele patiënten nog steeds significante viremie en HBeAg-seroreversie. Aanvullende studies zijn nodig om de relatie te onderzoeken tussen baseline precore en basaalkern promotermutaties en behandelingsrespons op antivirale therapie bij patiënten met HBeAg-positieve chronische hepatitis B; in het bijzonder moet de duurzaamheid van de door de behandeling geïnduceerde HBeAg-seroconversie in aanwezigheid van een gemengde viruspopulatie van precore en/of basaalkernpromotormutanten worden bestudeerd. De resultaten van dergelijke onderzoeken kunnen leiden tot een herbeoordeling van de huidige onderscheidende verdeling tussen de behandeling van HBeAg-positieve chronische hepatitis B en de behandeling van HBeAg-negatieve chronische hepatitis B .

erkenningen

potentiële belangenconflicten. M. H. N. heeft onderzoeksondersteuning ontvangen van Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences, Novartis en Roche; heeft gewerkt als consultant voor Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences en Schering-Plough; en heeft gediend bij het speakers’ bureau voor Bristol-Myers Squibb en Novartis. E. B. K. heeft gewerkt als consultant voor Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences, Hyperion, Medgenics, Novartis en Roche en is aandeelhouder en werknemer van Romark.

1

Keeffe
EB

,

Dieterich
DT

,

Han
SH

, et al.

a treatment algorithm for the management of chronic hepatitis B virus infection in the United States: an update

,

Clin Gastroenterol Hepatol

,

2006

, vol.

4

(pg.

936

62

)

2

Lok
AS

,

McMahon
BJ

.

chronische hepatitis B

,

hepatologie

,

2007

, vol.

45

(pg.

507

39

)

3

Dienstag
JL

,

Cianciara
J

,

Karayalcin
S

, et al. Duurzaamheid van de serologische respons na lamivudine-behandeling van chronische hepatitis B

,

hepatologie

,

2003

, vol.

37

(pg.

748

55

)

4

Song
BC

,

Suh
DJ

,

Lee
HC

, et al. Hepatitis B E antigeen seroconversie na lamivudinetherapie is niet duurzaam bij patiënten met chronische hepatitis B in Korea

,

hepatologie

,

2000

, vol.

32

(pg.

803

6

)

5

van Nunen
AB

,

Hansen
BE

,

Suh
DJ

, et al. Duurzaamheid van HBeAg-seroconversie na antivirale therapie voor chronische hepatitis B: relatie tot het type therapie en de voorbehandeling serum hepatitis B-virus DNA en alanineaminotransferase

,

Gut

,

2003

, vol.

52

(pg.

420

4

)

6

Chang
TT

,

Gish
RG

,

de Man
R

, et al.

een vergelijking van entecavir en lamivudine voor HBeAg-positieve chronische hepatitis B

,

n Engl J Med

,

2006

, vol.

354

(pg.

1001

10

)

7

Wu
IC

,

Shiffman
ML

,

Tong
MJ

, et al.

aanhoudende hepatitis-B-antigeen seroconversie bij patiënten met chronische hepatitis-B na behandeling met adefovirdipivoxil: analyse van precore-en basaalkernpromotormutanten

,

Clin-Infectiede

,

2008

, vol.

47

(pg.

1305

11

)

(in dit nummer)

8

Yoon
SK

,

Jang
JW

,

Kim
CW

, et al. Langetermijn resultaten van lamivudine monotherapie bij Koreaanse patiënten met HBeAg-positieve chronische hepatitis B: respons-en recidiefpercentages en factoren gerelateerd aan duurzaamheid van HBeAg seroconversie

,

Intervirologie

,

2005

, vol.

48

(pg.

341

9

)

9

Byun
KS

,

Kwon
OS

,

Kim
JH

, et al.

factoren gerelateerd aan recidief na behandeling bij patiënten met chronische hepatitis B die HBeAg verloren na lamivudinetherapie

,

J gastro-Enterol Hepatol

,

2005

, vol.

20

(pg.

1838

42

)

10

Akahane
Y

,

Yamanaka
T

,

Suzuki
H

, et al. Chronische actieve hepatitis met hepatitis B-virus DNA en antilichaam tegen e-antigeen in het serum: verstoorde synthese en secretie van e-antigeen uit hepatocyten als gevolg van een puntmutatie in de precore regio

,

Gastro-enterologie

,

1990

, vol.

99

(pg.

1113

9

)

11

Gunther
S

,

Piwon
N

,

Iwanska
Een

, et al.

Type, prevalentie en significantie van kernpromotor/enhancer II-mutaties bij hepatitis B-virussen van patiënten met immunosuppressie met ernstige leverziekte

,

J Virol

,

1996

, vol.

70

(pg.

8318

31

)

12

Gunther
S

,

Piwon
N

,

Zal
H

.

Wild-type niveaus van pregenomisch RNA en replicatie maar verminderde pre-C RNA en e-antigeen synthese van hepatitis B virus met C (1653) →T, A (1762) →T en G (1764) →a mutaties in de kernpromotor

,

J Gen Virol

,

1998

, vol.

79

(pg.

375

80

)

13

HADZIYANNIS
SJ

,

Vassilopoulos
D

.

Hepatitis B E antigeen-negatieve chronische hepatitis B

,

hepatologie

,

2001

, vol.

34

(pg.

617

24

)

14

Chu
CJ

,

Keeffe
ES

,

Han
SH

, et al. Prevalentie van HBV precore / core promotor varianten in de Verenigde Staten

,

hepatologie

,

2003

, vol.

38

(pg.

619

28

)

15

Nguyen
MH

,

Trinh
HN

,

Garcia
RT

, et al. Zeer hoge prevalentie van precore (PREC) en/of basal core promotor (BCP) mutaties (Mut) bij HBeAg-positieve (EAG+) en negatieve (EAG−) chronische hepatitis B (CHB) vooral bij oudere patiënten

,

hepatologie

,

2007

, vol.

46

pg.

674

16

Yuan
HJ

,

Ka-Ho Wong
D

,

Doutreloigne
J

, et al.

Precore-en core promotormutaties ten tijde van HBeAg-seroclearantie bij Chinese patiënten met chronische hepatitis B

,

J

,

2007

, vol.

54

(pg.

497

503

)

17

Karino
Y

,

Toyota
J

,

Sato
T

, et al.

vroege mutatie in precore (A1896) gebied voorafgaand aan de mutatie in de kernpromotorregio leidt tot afname van HBV-replicatie en remissie van leverontsteking

,

Dig Dis

,

2000

, vol.

45

(pg.

2207

13

)

18

Yamaura
T

,

Tanaka
E

,

Matsumoto
Een

, et al.

a case-control study for early prediction of hepatitis B E antigeen seroconversie by hepatitis B virus DNA levels and mutations in the precore region and core promotor

,

J Med Virol

,

2003

, vol.

70

(pg.

545

52

)

19

Yuen
MF

,

Wong
DK

,

Zheng
BJ

, et al.

verschil in t helperrespons tijdens hepatitis-opflakkeringen bij hepatitis-B-E-antigeen (HBeAg)-positieve patiënten met genotypen B en C: implicatie voor vroege HBeAg-seroconversie

,

J virale Hepat

,

2007

, vol.

14

(pg.

269

75

)

20

Chen
CH

,

Lee
CM

,

Lu
SN

, et al.

klinische significantie van genotypen van het hepatitis B-virus (HBV) en mutaties van de precore-en kernpromotor die de HBV e-antigeenexpressie beïnvloeden in Taiwan

,

J Clin Microbiol

,

2005

, vol.

43

(pg.

6000

6

)

21

Chen
CH

,

Lee
CM

,

Hung
CH

, et al.

klinische significantie en evolutie van kernpromotor-en precoremutaties bij HBeAg-positieve patiënten met HBV genotype B en C: een longitudinaal onderzoek

,

lever Int

,

2007

, vol.

27

(pg.

806

15

)

22

Lindh
M

,

Andersson
ALS

,

Gusdal
Een

.

Genotypes, nt 1858 varianten, en geografische oorsprong van het hepatitis B-virus: grootschalige analyse met behulp van een nieuwe genotyperingsmethode

,

,

1997

, vol.

175

(pg.

1285

93

)

23

Chan
HL

,

Hussain
M

,

Lok
ALS

.

verschillende hepatitis B-virusgenotypen worden geassocieerd met verschillende mutaties in de belangrijkste promotor-en precore-regio ‘ s tijdens hepatitis B-antigeen seroconversie

,

hepatologie

,

1999

, vol.

29

(pg.

976

84

)

24

Lindh
M

,

Horal
P

,

Dhillon
AP

, et al.

DNA-spiegels van het Hepatitis B-virus, precore-mutaties, genotypen en histologische activiteit bij chronische hepatitis B

,

J virale Hepat

,

2000

, vol.

7

(pg.

258

67

)

25

Yuen
MF

,

Fung
SK

,

Tanaka
Y

, et al. Longitudinale studie van hepatitis-activiteit en virale replicatie voor en na HBeAg-seroconversie bij chronische hepatitis-B-patiënten geïnfecteerd met genotypen B en C

,

J Clin Microbiol

,

2004

, vol.

42

(pg.

5036

40

)

26

Liu
CJ

,

Chen
BF

,

Chen
PJ

, et al.

rol van hepatitis B viral load en basal core promotor mutatie in hepatocellulair carcinoom bij hepatitis B dragers

,

J

,

2006

, vol.

193

(pg.

1258

65

)

27

Liu
CJ

,

Chen
BF

,

Chen
PJ

, et al.

rol van precore/core promotormutaties van het hepatitis B-virus en serumvial load op niet-cirrotisch hepatocellulair carcinoom: een case-control studie

,

J

,

2006

, vol.

194

(pg.

594

9

)