o actual algoritmo para o tratamento da hepatite B crónica depende principalmente de 3 factores: (1) níveis de ADN do vírus da hepatite B (VHB), (2) níveis de alanina aminotransferase e (3) estado do antigénio da hepatite B (AgHBe). A presença de AgHBe é fundamental para decidir se deve iniciar e quando deve parar a terapêutica antivírica. Para a hepatite B crónica AgHBe-positiva, as orientações actuais recomendam o tratamento se o nível sérico de ADN VHB for >20 000 UI/mL e o nível da alanina aminotransferase estiver elevado ou se se verificar uma doença hepática significativa através do exame de uma amostra de biópsia hepática. O tratamento com medicação antiviral oral é continuado até seroconversão AgHBe ter sido atingida. Isto ocorre quando o AgHBe sérico se torna indetectável e detecta-se anticorpos ao AgHBe. Após a seroconversão do AgHBe, a terapêutica antivírica é, na maioria das vezes, continuada durante mais 6-12 meses (isto é, terapêutica de consolidação) e, em seguida, interrompida. Com a terapêutica de consolidação após seroconversão do AgHBe, a maioria dos doentes tem supressão viral mantida enquanto não está a receber medicação; no entanto, a recidiva, com reaparecimento do ADN VHB sérico e detecção do AgHBe, ocorre numa proporção significativa de doentes (20% -30%) .

in this issue of Clinical Infectious Diseases, Wu et al. comunicar as taxas de seroconversão AgHBe mantida num grupo de 45 doentes com hepatite B crónica AgHBe positiva e seroconversão AgHBe após terapêutica com adefovir dipivoxil. Aproximadamente três quartos dos pacientes eram asiáticos, e um quarto eram brancos. Após um período mediano de acompanhamento de 150 semanas (intervalo de 13-252 semanas), 4 doentes tiveram recidiva virológica. O estudo examinou a duração da terapêutica antes da seroconversão do AgHBe e a terapêutica de consolidação após a seroconversão do AgHBe como potenciais predictores da recidiva, bem como a presença de mutações do promotor principal pré-histórico ou basal antes do tratamento. Os autores descobriram que uma maior duração da terapêutica, tanto antes como depois da seroconversão do AgHBe, foi associada a uma seroconversão prolongada do AgHBe. Em um subconjunto de 13 de 20 pacientes com VHB-DNA sérico nível >1000 cópias/mL na última visita de estudo que tinha armazenadas amostras de soro disponível para genotypic análise para precore e basal mutações do promotor do core (por dideoxy seqüenciamento; sensibilidade, 25%), os autores encontraram que a maioria (11 pacientes) tinham precore e/ou basal núcleo mutações do promotor. Oito dos 11 doentes com mutações Promotoras pré-core e / ou basal durante o seguimento apresentaram estas mutações antes do início da terapêutica com adefovir.

Embora a associação de mais terapia de consolidação com uma maior taxa de manutenção da soroconversão do HBeAg é conhecida geralmente como resultado de uma prévia publicada experiência com lamivudina terapia , a análise de precore e basal mutações do promotor do core 2 apresenta relativamente novo e subestimadas conceitos: (1) a questão de uma população viral mista de vírus de tipo selvagem produtores de AgHBe e de vírus com mutações do promotor do núcleo pré-core e/ou basal e (2) a potencial associação entre mutações do promotor do pré-core e/ou do promotor do núcleo basal com recidiva após um curso de terapêutica antiviral oral.

o vírus mutante pré-core mais comum tem uma mutação pontual de G para a no nucleótido 1896 (A1896), o que cria um codon de paragem 28 e elimina a síntese de AgHBe . As mutações duplas na região do promotor do núcleo basal no nucleótido 1762 (a–T) e 1764 (G-A) estão associadas a uma síntese reduzida do AgHBe, suprimindo a transcrição do ARNm pré-Core em 50% -70% . Embora a associação entre mutações Promotoras pré-core e basal com hepatite B crónica AgHBe-negativo esteja bem estabelecida , a sua presença na hepatite B crónica AgHBe-positiva é muito menos apreciada. Foram encontradas mutações pré-core e/ou basal de promotores em aproximadamente metade dos doentes AgHBe-positivos com hepatite B crónica . Nos últimos anos, foi estudado o significado clínico de mutações Promotoras pré-core e basal em doentes AgHBe-positivos no que diz respeito à seroconversão AgHBe espontânea, mas pouco se sabe quanto ao papel potencial destas variantes na seroconversão AgHBe associada ao tratamento .

durante a seroconversão AgHBe espontânea, a prevalência tanto da mutação pré-Core G1896A como das mutações basal core promoter a1762t/G1764A parece aumentar nos doentes que sofrem de seroconversão AgHBe. A prevalência destas mutações é também aumentada em doentes com níveis persistentemente ou intermitentemente elevados de alanina aminotransferase, em comparação com doentes tolerantes ao sistema imunitário com níveis persistentemente normais de alanina aminotransferase . Contudo, nenhum destes estudos examinou a associação entre a presença de mutações Promotoras pré-core e basal e a seroconversão AgHBe com supressão completa do ADN VHB (isto é, ADN VHB não detectável pelas técnicas PCR).

o estudo de Wu et al. nesta edição da Clínica de Doenças Infecciosas, revelou que 20 dos 45 pacientes HBeAg-positivos ainda tinha um VHB-DNA sérico nível >1000 cópias/mL após a soroconversão do HBeAg, e que, dos 13, de 20 de pacientes com pré-tratamento de amostras de soro, 11 tinham vírus com precore e/ou basal núcleo mutações do promotor. Oito destes 11 doentes já tinham vírus com mutações Promotoras pré-core e / ou basal antes do início da terapêutica com adefovir. A concepção retrospectiva e uma pequena amostra do estudo não permitiram a análise da Associação das mutações pré-tratamento e promotoras basais com a seroconversão AgHBe. Este estudo, no entanto, enfatizou a presença relativamente frequente de mutações Promotoras pré-core e basal em doentes AgHBe-positivos, sendo necessários estudos adicionais para elucidar o significado clínico destas variantes.

finalmente, deve notar-se a associação entre mutações do promotor do núcleo pré-core e basal com genotipos do VHB. A maior parte da literatura relativa a esta associação vem da Ásia, onde os genótipos B E C do VHB são os genótipos primários. De um modo geral, sabe-se que a mutação pré-Core a1896 é mais comum em doentes com o genótipo B do VHB do que em doentes com o genótipo C do VHB, enquanto que a mutação inicial basal T1762/a1764 é mais comum em doentes com o genótipo C do VHB . Demonstraram ser factores de risco para o carcinoma hepatocelular, independentemente do Estado do genótipo VHB, idade, sexo e nível de ADN VHB (ou, 2, 4 e 12, 8, respectivamente) mutações pré-core e , especialmente, mutações basais do promotor . A presença de mutações Promotoras pré-core e basal está associada a um risco mais elevado de doença hepática avançada na hepatite B crónica AgHBe-positiva do que na hepatite B crónica AgHBe-negativa .

Em resumo, precore e basal do núcleo promotor mutações ocorrem tanto em pacientes HBeAg-negativo e HBeAg-positivo de hepatite b crônica, além de sua associação com a mais avançada, doença hepática, carcinoma hepatocelular e espontânea soroconversão do HBeAg, o significado clínico destas mutações continuam a ser definido no contexto da terapia antiviral. É bem conhecida a recidiva virológica após supressão viral completa na hepatite B crónica AgHBe-negativa, que explica a recomendação da terapêutica a longo prazo para esta população de doentes segundo as orientações terapêuticas . Apesar de receber terapêutica de consolidação após seroconversão AgHBe bem sucedida, apenas alguns doentes apresentam ainda serorversão AgHBe e virémia significativa. São necessários estudos adicionais para examinar a relação entre mutações pré-existentes e mutações basais do promotor principal e a resposta ao tratamento da terapêutica antivírica em doentes com hepatite B crónica AgHBe-positiva; especificamente, deve ser estudada a durabilidade da seroconversão AgHBe induzida pelo tratamento na presença de uma população viral mutante pré-core e/ou basal mista. Os resultados destes estudos podem levar a uma reavaliação da actual divisão distinta entre o tratamento da hepatite B crónica AgHBe positiva e o tratamento da hepatite B crónica AgHBe negativa .

agradecimentos

potenciais conflitos de interesses. M. H. N. recebeu suporte de pesquisa de Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences, Novartis e Roche.; trabalhou como consultor para Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences e Schering-Plough; e serviu no gabinete de oradores para Bristol-Myers Squibb e Novartis. E. B. K. trabalhou como consultor para Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences, Hyperion, Medgenics, Novartis e Roche e é acionista acionista e empregado da Romark.

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