algoritmul actual pentru tratamentul hepatitei cronice B depinde în primul rând de 3 factori: (1) nivelurile ADN ale virusului hepatitei B (VHB), (2) nivelurile alanin aminotransferazei și (3) statusul antigenului hepatitei B e (AgHBe). Prezența AgHBe este esențială pentru a decide dacă să înceapă și când să oprească tratamentul antiviral. Pentru hepatita cronică B cu AgHBe pozitiv, ghidurile actuale recomandă tratamentul dacă nivelul seric al ADN-ului VHB este > 20000 UI/mL și nivelul alanin aminotransferazei este crescut sau dacă există o boală hepatică semnificativă constatată prin examinarea unei probe de biopsie hepatică. Tratamentul cu medicamente antivirale orale este continuat până la obținerea seroconversiei AgHBe. Acest lucru se întâmplă atunci când AgHBe seric devine nedetectabil și se detectează anticorpi la AgHBe. După obținerea seroconversiei AgHBe, terapia antivirală este cel mai adesea continuată încă 6-12 luni (adică terapia de consolidare) și apoi oprită. Cu terapia de consolidare după seroconversia AgHBe, majoritatea pacienților au susținut supresia virală în timp ce nu au primit medicamente; cu toate acestea, recidiva, cu reapariția ADN-ului seric VHB și detectarea AgHBe, apare la o proporție semnificativă de pacienți (20% -30%) .

în această problemă a bolilor infecțioase clinice, Wu și colab. raportați ratele seroconversiei susținute AgHBe la un grup de 45 de pacienți cu hepatită cronică B cu AgHBe pozitiv și seroconversie AgHBe după tratamentul cu adefovir dipivoxil. Aproximativ trei sferturi dintre pacienți erau asiatici, iar un sfert erau albi. După o perioadă mediană de urmărire de 150 săptămâni (interval, 13-252 săptămâni), 4 pacienți au prezentat recăderi virologice. Studiul a examinat durata tratamentului înainte de seroconversia AgHBe și terapia de consolidare după seroconversia AgHBe ca predictori potențiali ai recidivei, precum și prezența mutațiilor precore sau ale promotorului miezului bazal înainte de tratament. Autorii au descoperit că o durată mai lungă a terapiei, atât înainte, cât și după seroconversia AgHBe, a fost asociată cu seroconversia susținută AgHBe. Într-un subgrup de 13 din cei 20 de pacienți cu un nivel seric de ADN VHB >1000 copii/mL la ultima vizită de studiu care au stocat probe de ser disponibile pentru analiza genotipică pentru mutații precore și bazale ale promotorului miezului (prin secvențiere dideoxi; sensibilitate, 25%), autorii au descoperit că majoritatea (11 pacienți) au avut fie mutații precore și/sau bazale ale promotorului miezului. Opt din cei 11 pacienți cu mutații precore și/sau ale promotorului miezului bazal în timpul urmăririi au prezentat aceste mutații înainte de inițierea tratamentului cu adefovir.

deși asocierea terapiei de consolidare mai lungă cu o rată mai mare de seroconversie susținută AgHBe este în general cunoscută ca urmare a experienței publicate anterior cu terapia cu lamivudină , analiza mutațiilor precore și bazale ale promotorului miezului introduce 2 concepte relativ noi și subapreciate: (1) problema unei populații virale mixte de AgHBe producătoare de virus de tip sălbatic și virus cu precore și/sau mutații ale promotorului miezului bazal și (2) asocierea potențială între precore și/sau mutații ale promotorului miezului bazal cu recidivă după un curs de terapie antivirală orală.

cel mai frecvent virus mutant precore are o mutație punctuală de la G la A la nucleotida 1896 (A1896), care creează un codon stop 28 și elimină sinteza AgHBe . Mutațiile duble din regiunea promotorului miezului bazal la nucleotida 1762 (a–T) și 1764 (G–A) sunt asociate cu Sinteza redusă a AgHBe prin suprimarea transcripției ARNm precore cu 50% -70% . Deși asocierea dintre mutațiile precore și bazale ale promotorului miezului cu hepatita cronică B AgHBe negativă este bine stabilită , prezența lor în hepatita cronică B AgHBe pozitivă este mult mai puțin apreciată. Mutațiile precore și/sau ale promotorului miezului bazal au fost găsite la aproximativ jumătate dintre pacienții cu hepatită cronică B cu AgHBe pozitiv . În ultimii ani, semnificația clinică a mutațiilor precore și bazale ale promotorului nucleului la pacienții cu AgHBe pozitiv a fost studiată în ceea ce privește seroconversia spontană AgHBe, dar se știe puțin despre rolul potențial al acestor variante în seroconversia AgHBe asociată tratamentului .

în timpul seroconversiei spontane AgHBe, prevalența mutației precore G1896A și a mutațiilor promotorului miezului bazal a1762t/G1764A pare să crească la pacienții care prezintă seroconversie AgHBe. Prevalența acestor mutații este, de asemenea, crescută la pacienții cu niveluri crescute persistente sau intermitente ale alanin aminotransferazei, comparativ cu pacienții cu toleranță imună cu niveluri normale persistente ale alanin aminotransferazei . Cu toate acestea, niciunul dintre aceste studii nu a examinat asocierea dintre prezența mutațiilor promotorului de bază precore și bazale și seroconversia AgHBe cu supresia completă a ADN-ului VHB (adică ADN VHB nedetectabil prin tehnici PCR).

studiul realizat de Wu și colab. în acest număr de boli infecțioase clinice a arătat că 20 din 45 de pacienți cu AgHBe pozitiv au avut încă un nivel seric de ADN VHB > 1000 copii/mL după seroconversia AgHBe și că, din cei 13 din 20 de pacienți cu probe de ser disponibile înainte de tratament, 11 au avut virus cu mutații ale promotorului de bază precore și / sau bazale. Opt dintre acești 11 pacienți aveau deja virus cu mutații precore și/sau ale promotorului miezului bazal înainte de inițierea tratamentului cu adefovir. Proiectarea retrospectivă și eșantionul mic al studiului nu au permis analiza asocierii mutațiilor pretratament precore și bazal core promotor cu seroconversia AgHBe. Cu toate acestea, acest studiu a subliniat prezența relativ frecventă a mutațiilor promotorului de bază precore și bazale la pacienții cu AgHBe pozitiv și sunt necesare studii suplimentare pentru a elucida semnificația clinică a acestor variante.

în cele din urmă, trebuie remarcată și asocierea dintre mutațiile promotorului de bază precore și bazale cu genotipurile VHB. Cea mai mare parte a literaturii referitoare la această asociere provine din Asia, unde genotipurile B și C HBV sunt genotipurile primare. În general, mutația precore A1896 este cunoscută a fi mai frecventă la pacienții cu genotipul B VHB decât la pacienții cu genotipul C VHB, în timp ce mutația promotorului miezului bazal t1762/a1764 este mai frecventă la pacienții cu genotipul C VHB . Mutațiile precore și, în special, ale promotorului miezului bazal s-au dovedit a fi factori de risc pentru carcinomul hepatocelular, independent de statusul genotipului VHB, vârsta, sexul și nivelul ADN-ului VHB (OR, 2, 4 și , respectiv, 12, 8) . Prezența mutațiilor precore și bazale ale promotorului miezului este asociată cu un risc mai mare de boală hepatică avansată în hepatita cronică B pozitivă AgHBe decât în hepatita cronică B negativă AgHBe .

în rezumat, mutațiile precore și ale promotorului miezului bazal apar atât în hepatita cronică B AgHBe negativă, cât și în hepatita B AgHBe pozitivă.în plus față de asocierea lor cu boli hepatice mai avansate, carcinom hepatocelular și seroconversie spontană AgHBe, semnificația clinică a acestor mutații rămâne să fie definită în contextul terapiei antivirale. Recidiva virologică după suprimarea virală completă în hepatita cronică B cu AgHBe negativ este bine cunoscută, ceea ce explică recomandarea terapiei pe termen lung pentru această populație de pacienți prin ghidurile de tratament . În ciuda faptului că au primit terapie de consolidare după seroconversia cu succes AgHBe, doar câțiva pacienți prezintă încă viremie semnificativă și seroreversie AgHBe. Sunt necesare studii suplimentare pentru a examina relația dintre mutațiile inițiale precore și promotorul miezului bazal și răspunsul la tratament la terapia antivirală la pacienții cu hepatită cronică B cu AgHBe pozitiv; în mod specific, trebuie studiată durabilitatea seroconversiei AgHBe indusă de tratament în prezența unei populații virale mutante precore și/sau a unui promotor de bază bazal mixt. Rezultatele acestor studii pot conduce la reevaluarea diviziunii actuale distincte între tratamentul hepatitei cronice B pozitive AgHBe și tratamentul hepatitei cronice B negative AgHBe .

mulțumiri

potențiale conflicte de interese. M. H. N. a primit sprijin de cercetare de la Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences, Novartis și Roche; a lucrat ca consultant pentru Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences și Schering-Plough; și a servit în biroul vorbitorilor pentru Bristol-Myers Squibb și Novartis. E. B. K. a lucrat ca consultant pentru Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences, Hyperion, Medgenics, Novartis și Roche și este acționar și angajat al Romark.

1

Keeffe
EB

,

Dieterich
DT

,

Han
Sh

și colab.

un algoritm de tratament pentru gestionarea infecției cronice cu virusul hepatitei B în Statele Unite: o actualizare

,

clin Gastroenterol Hepatol

,

2006

, vol.

4

(pag.

936

62

)

2

ca
ca

,

McMahon
BJ

.

hepatită cronică B

,

Hepatologie

,

2007

, vol.

45

(pag.

507

39

)

3

Dienstag
JL

,

Cianciara
J

,

Karayalcin
S

și colab.

durabilitatea răspunsului serologic după tratamentul cu lamivudină a hepatitei cronice B

,

Hepatologie

,

2003

, vol.

37

(pag.

748

55

)

4

cântec
Î. HR

,

Suh
DJ

,

Lee
HC

și colab.

seroconversia antigenului hepatitei B e după tratamentul cu lamivudină nu este durabilă la pacienții cu hepatită cronică B din Coreea

,

Hepatologie

,

2000

, vol.

32

(pag.

803

6

)

5

van Nunen
AB

,

Hansen
fi

,

Suh
DJ

și colab.

durabilitatea seroconversiei AgHBe în urma terapiei antivirale pentru hepatita cronică B: relația cu tipul de terapie și pretratament seric ADN-ul virusului hepatitei B și alanin aminotransferaza

,

intestin

,

2003

, vol.

52

(pag.

420

4

)

6

Chang
TT

,

Gish
RG

,

de Man
R

, și colab.

o comparație între entecavir și lamivudină pentru hepatita cronică B AgHBe pozitivă

,

n Engl J Med

,

2006

, vol.

354

(pag.

1001

10

)

7

Wu
ca

,

Shiffman
ML

,

Tong
MJ

și colab.

seroconversia antigenului hepatitei B E susținută la pacienții cu hepatită cronică B după tratamentul cu adefovir dipivoxil: analiza mutanților promotori precore și bazali

,

clin Infect Dis

,

2008

, vol.

47

(pag.

1305

11

)

(în acest număr)

8

Yoon
SK

,

Jang
JW

,

Kim
CW

și colab.

rezultatele pe termen lung ale monoterapiei cu lamivudină la pacienții coreeni cu hepatită cronică B cu AgHBe pozitiv: ratele de răspuns și recidivă și factorii legați de durabilitatea seroconversiei AgHBe

,

Intervirologie

,

2005

, vol.

48

(pag.

341

9

)

9

deun
KS

,

Kwon
OS

,

Kim
JH

și colab.

factori legați de recăderea post-tratament la pacienții cu hepatită cronică B care au pierdut AgHBe după tratamentul cu lamivudină

,

J Hepatol Gastroenterol

,

2005

, vol.

20

(pag.

1838

42

)

10

Akahane
și

,

Yamanaka
T

,

Suzuki
H

și colab.

hepatită cronică activă cu ADN-ul virusului hepatitei B și anticorp împotriva antigenului e în ser: sinteza perturbată și secreția antigenului e din hepatocite datorită unei mutații punctuale în regiunea precore

,

Gastroenterologie

,

1990

, vol.

99

(pag.

1113

9

)

11

Gunther
S

,

Piwon
N

,

Iwanska
A

și colab.

tipul, prevalența și semnificația mutațiilor de bază promotor/potențator II în virusurile hepatitei B de la pacienți imunosupresați cu boală hepatică severă

,

J Virol

,

1996

, vol.

70

(pag.

8318

31

)

12

Gunther
S

,

Piwon
N

,

Va
H

.

nivelurile de tip sălbatic ale ARN pregenomic și replicare, dar Sinteza redusă a ARN-ului pre-C și a antigenului e a virusului hepatitei B cu C(1653) T, A(1762) T și G(1764) a mutațiilor din promotorul de bază

,

J gen Virol

,

1998

, vol.

79

(pag.

375

80

)

13

Adeliyanice
SJ

,

Vassilopoulos
D

.

Hepatita B E hepatita cronică antigen-negativă B

,

Hepatologie

,

2001

, vol.

34

(pag.

617

24

)

14

Chu
CJ

,

Keeffe
EB

,

Han
Sh

și colab.

prevalența variantelor HBV precore/core promotor în Statele Unite

,

Hepatologie

,

2003

, vol.

38

(pag.

619

28

)

15

Nguyen
MH

,

Trinh
HN

,

Garcia
RT

și colab.

prevalența foarte mare a mutațiilor precore (PREC) și/sau a mutațiilor promotorului miezului bazal (BCP) (MUT) în hepatitele cronice B (CHB) AgHBe pozitive (EAG+) și negative (EAG -), în special la pacienții vârstnici

,

Hepatologie

,

2007

, vol.

46

pag.

674

16

Yuan
HJ

,

Ka-Ho Wong
D

,

Doutreloigne
J

și colab.

mutații precore și promotor de bază la momentul seroclearance AgHBe la pacienții chinezi cu hepatită cronică B

,

J Infect

,

2007

, vol.

54

(pag.

497

503

)

17

Karino
și

,

Toyota
J

,

Sato
T

și colab.

mutația timpurie a regiunii precore (A1896) înainte de mutația regiunii promotorului de bază duce la scăderea replicării și remisiunii VHB a inflamației hepatice

,

Dig dis Sci

,

2000

, vol.

45

(pag.

2207

13

)

18

Yamaura
T

,

Tanaka
E

,

Matsumoto
A

și colab.

un studiu de caz-control pentru predicția timpurie a seroconversiei antigenului hepatitei B e de către nivelurile ADN ale virusului hepatitei B și mutații în regiunea precore și promotorul de bază

,

J Med Virol

,

2003

, vol.

70

(pag.

545

52

)

19

Yuen
MF

,

Wong
DK

,

Zheng
BJ

, și colab.

diferența în răspunsurile T helper în timpul apariției hepatitei la pacienții cu antigen hepatitic B E (AgHBe) pozitiv cu genotipurile B și C: implicație pentru seroconversia timpurie AgHBe

,

J Hepat Viral

,

2007

, vol.

14

(pag.

269

75

)

20

Chen
CH

,

cu
CM

,

Lu
SN

și colab.

semnificația clinică a genotipurilor virusului hepatitei B (VHB) și a mutațiilor precore și promotor de bază care afectează expresia antigenului VHB e în Taiwan

,

J Clin Microbiol

,

2005

, vol.

43

(pag.

6000

6

)

21

Chen
CH

,

cu
CM

,

Hung
CH

și colab.

semnificația clinică și evoluția mutațiilor promotorului de bază și precore la pacienții cu AgHBe pozitiv cu genotipul B și C al VHB: un studiu longitudinal

,

ficat Int

,

2007

, vol.

27

(pag.

806

15

)

22

Lindh
M

,

Andersson
ca

,

Gusdal
A

.

genotipuri, variante nt 1858 și originea geografică a virusului hepatitei B: analiză la scară largă utilizând o nouă metodă de genotipare

,

J Infect Dis

,

1997

, vol.

175

(pag.

1285

93

)

23

Chan
HL

,

Hussain
M

,

Lok
ca

.

diferite genotipuri ale virusului hepatitei B sunt asociate cu mutații diferite în promotorul de bază și în regiunile precore în timpul seroconversiei antigenului hepatitei B e

,

Hepatologie

,

1999

, vol.

29

(pag.

976

84

)

24

Lindh
M

,

Horal
P

,

Dhillon
AP

și colab.

nivelurile ADN ale virusului hepatitei B, mutațiile precore, genotipurile și activitatea histologică în hepatita cronică B

,

J hepatita virală

,

2000

, vol.

7

(pag.

258

67

)

25

Yuen
MF

,

Fung
SK

,

Tanaka
și

și colab.

studiu Longitudinal al activității hepatitei și replicării virale înainte și după seroconversia AgHBe la pacienții cu hepatită cronică B infectați cu genotipurile B și C

,

J Clin Microbiol

,

2004

, vol.

42

(pag.

5036

40

)

26

Liu
CJ

,

Chen
BF

,

Chen
PJ

, și colab.

rolul încărcăturii virale a hepatitei B și mutația promotorului miezului bazal în carcinomul hepatocelular la purtătorii hepatitei B

,

J infectează Dis

,

2006

, vol.

193

(pag.

1258

65

)

27

Liu
CJ

,

Chen
BF

,

Chen
PJ

, și colab.

rolul virusului hepatitei B mutații precore / core promotor și încărcătura virală serică pe carcinomul hepatocelular noncirrhotic: un studiu de caz-control

,

J Infect Dis

,

2006

, vol.

194

(pag.

594

9

)