algoritmul actual pentru tratamentul hepatitei cronice B depinde în primul rând de 3 factori: (1) nivelurile ADN ale virusului hepatitei B (VHB), (2) nivelurile alanin aminotransferazei și (3) statusul antigenului hepatitei B e (AgHBe). Prezența AgHBe este esențială pentru a decide dacă să înceapă și când să oprească tratamentul antiviral. Pentru hepatita cronică B cu AgHBe pozitiv, ghidurile actuale recomandă tratamentul dacă nivelul seric al ADN-ului VHB este > 20000 UI/mL și nivelul alanin aminotransferazei este crescut sau dacă există o boală hepatică semnificativă constatată prin examinarea unei probe de biopsie hepatică. Tratamentul cu medicamente antivirale orale este continuat până la obținerea seroconversiei AgHBe. Acest lucru se întâmplă atunci când AgHBe seric devine nedetectabil și se detectează anticorpi la AgHBe. După obținerea seroconversiei AgHBe, terapia antivirală este cel mai adesea continuată încă 6-12 luni (adică terapia de consolidare) și apoi oprită. Cu terapia de consolidare după seroconversia AgHBe, majoritatea pacienților au susținut supresia virală în timp ce nu au primit medicamente; cu toate acestea, recidiva, cu reapariția ADN-ului seric VHB și detectarea AgHBe, apare la o proporție semnificativă de pacienți (20% -30%) .
în această problemă a bolilor infecțioase clinice, Wu și colab. raportați ratele seroconversiei susținute AgHBe la un grup de 45 de pacienți cu hepatită cronică B cu AgHBe pozitiv și seroconversie AgHBe după tratamentul cu adefovir dipivoxil. Aproximativ trei sferturi dintre pacienți erau asiatici, iar un sfert erau albi. După o perioadă mediană de urmărire de 150 săptămâni (interval, 13-252 săptămâni), 4 pacienți au prezentat recăderi virologice. Studiul a examinat durata tratamentului înainte de seroconversia AgHBe și terapia de consolidare după seroconversia AgHBe ca predictori potențiali ai recidivei, precum și prezența mutațiilor precore sau ale promotorului miezului bazal înainte de tratament. Autorii au descoperit că o durată mai lungă a terapiei, atât înainte, cât și după seroconversia AgHBe, a fost asociată cu seroconversia susținută AgHBe. Într-un subgrup de 13 din cei 20 de pacienți cu un nivel seric de ADN VHB >1000 copii/mL la ultima vizită de studiu care au stocat probe de ser disponibile pentru analiza genotipică pentru mutații precore și bazale ale promotorului miezului (prin secvențiere dideoxi; sensibilitate, 25%), autorii au descoperit că majoritatea (11 pacienți) au avut fie mutații precore și/sau bazale ale promotorului miezului. Opt din cei 11 pacienți cu mutații precore și/sau ale promotorului miezului bazal în timpul urmăririi au prezentat aceste mutații înainte de inițierea tratamentului cu adefovir.
deși asocierea terapiei de consolidare mai lungă cu o rată mai mare de seroconversie susținută AgHBe este în general cunoscută ca urmare a experienței publicate anterior cu terapia cu lamivudină , analiza mutațiilor precore și bazale ale promotorului miezului introduce 2 concepte relativ noi și subapreciate: (1) problema unei populații virale mixte de AgHBe producătoare de virus de tip sălbatic și virus cu precore și/sau mutații ale promotorului miezului bazal și (2) asocierea potențială între precore și/sau mutații ale promotorului miezului bazal cu recidivă după un curs de terapie antivirală orală.
cel mai frecvent virus mutant precore are o mutație punctuală de la G la A la nucleotida 1896 (A1896), care creează un codon stop 28 și elimină sinteza AgHBe . Mutațiile duble din regiunea promotorului miezului bazal la nucleotida 1762 (a–T) și 1764 (G–A) sunt asociate cu Sinteza redusă a AgHBe prin suprimarea transcripției ARNm precore cu 50% -70% . Deși asocierea dintre mutațiile precore și bazale ale promotorului miezului cu hepatita cronică B AgHBe negativă este bine stabilită , prezența lor în hepatita cronică B AgHBe pozitivă este mult mai puțin apreciată. Mutațiile precore și/sau ale promotorului miezului bazal au fost găsite la aproximativ jumătate dintre pacienții cu hepatită cronică B cu AgHBe pozitiv . În ultimii ani, semnificația clinică a mutațiilor precore și bazale ale promotorului nucleului la pacienții cu AgHBe pozitiv a fost studiată în ceea ce privește seroconversia spontană AgHBe, dar se știe puțin despre rolul potențial al acestor variante în seroconversia AgHBe asociată tratamentului .
în timpul seroconversiei spontane AgHBe, prevalența mutației precore G1896A și a mutațiilor promotorului miezului bazal a1762t/G1764A pare să crească la pacienții care prezintă seroconversie AgHBe. Prevalența acestor mutații este, de asemenea, crescută la pacienții cu niveluri crescute persistente sau intermitente ale alanin aminotransferazei, comparativ cu pacienții cu toleranță imună cu niveluri normale persistente ale alanin aminotransferazei . Cu toate acestea, niciunul dintre aceste studii nu a examinat asocierea dintre prezența mutațiilor promotorului de bază precore și bazale și seroconversia AgHBe cu supresia completă a ADN-ului VHB (adică ADN VHB nedetectabil prin tehnici PCR).
studiul realizat de Wu și colab. în acest număr de boli infecțioase clinice a arătat că 20 din 45 de pacienți cu AgHBe pozitiv au avut încă un nivel seric de ADN VHB > 1000 copii/mL după seroconversia AgHBe și că, din cei 13 din 20 de pacienți cu probe de ser disponibile înainte de tratament, 11 au avut virus cu mutații ale promotorului de bază precore și / sau bazale. Opt dintre acești 11 pacienți aveau deja virus cu mutații precore și/sau ale promotorului miezului bazal înainte de inițierea tratamentului cu adefovir. Proiectarea retrospectivă și eșantionul mic al studiului nu au permis analiza asocierii mutațiilor pretratament precore și bazal core promotor cu seroconversia AgHBe. Cu toate acestea, acest studiu a subliniat prezența relativ frecventă a mutațiilor promotorului de bază precore și bazale la pacienții cu AgHBe pozitiv și sunt necesare studii suplimentare pentru a elucida semnificația clinică a acestor variante.
în cele din urmă, trebuie remarcată și asocierea dintre mutațiile promotorului de bază precore și bazale cu genotipurile VHB. Cea mai mare parte a literaturii referitoare la această asociere provine din Asia, unde genotipurile B și C HBV sunt genotipurile primare. În general, mutația precore A1896 este cunoscută a fi mai frecventă la pacienții cu genotipul B VHB decât la pacienții cu genotipul C VHB, în timp ce mutația promotorului miezului bazal t1762/a1764 este mai frecventă la pacienții cu genotipul C VHB . Mutațiile precore și, în special, ale promotorului miezului bazal s-au dovedit a fi factori de risc pentru carcinomul hepatocelular, independent de statusul genotipului VHB, vârsta, sexul și nivelul ADN-ului VHB (OR, 2, 4 și , respectiv, 12, 8) . Prezența mutațiilor precore și bazale ale promotorului miezului este asociată cu un risc mai mare de boală hepatică avansată în hepatita cronică B pozitivă AgHBe decât în hepatita cronică B negativă AgHBe .
în rezumat, mutațiile precore și ale promotorului miezului bazal apar atât în hepatita cronică B AgHBe negativă, cât și în hepatita B AgHBe pozitivă.în plus față de asocierea lor cu boli hepatice mai avansate, carcinom hepatocelular și seroconversie spontană AgHBe, semnificația clinică a acestor mutații rămâne să fie definită în contextul terapiei antivirale. Recidiva virologică după suprimarea virală completă în hepatita cronică B cu AgHBe negativ este bine cunoscută, ceea ce explică recomandarea terapiei pe termen lung pentru această populație de pacienți prin ghidurile de tratament . În ciuda faptului că au primit terapie de consolidare după seroconversia cu succes AgHBe, doar câțiva pacienți prezintă încă viremie semnificativă și seroreversie AgHBe. Sunt necesare studii suplimentare pentru a examina relația dintre mutațiile inițiale precore și promotorul miezului bazal și răspunsul la tratament la terapia antivirală la pacienții cu hepatită cronică B cu AgHBe pozitiv; în mod specific, trebuie studiată durabilitatea seroconversiei AgHBe indusă de tratament în prezența unei populații virale mutante precore și/sau a unui promotor de bază bazal mixt. Rezultatele acestor studii pot conduce la reevaluarea diviziunii actuale distincte între tratamentul hepatitei cronice B pozitive AgHBe și tratamentul hepatitei cronice B negative AgHBe .
mulțumiri
potențiale conflicte de interese. M. H. N. a primit sprijin de cercetare de la Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences, Novartis și Roche; a lucrat ca consultant pentru Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences și Schering-Plough; și a servit în biroul vorbitorilor pentru Bristol-Myers Squibb și Novartis. E. B. K. a lucrat ca consultant pentru Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences, Hyperion, Medgenics, Novartis și Roche și este acționar și angajat al Romark.
,
,
și colab.
,
,
, vol.
(pag.
–
)
,
.
,
,
, vol.
(pag.
–
)
,
,
și colab.
,
,
, vol.
(pag.
–
)
,
,
și colab.
,
,
, vol.
(pag.
–
)
,
,
și colab.
,
,
, vol.
(pag.
–
)
,
,
, și colab.
,
,
, vol.
(pag.
–
)
,
,
și colab.
,
,
, vol.
(pag.
–
)
,
,
și colab.
,
,
, vol.
(pag.
–
)
,
,
și colab.
,
,
, vol.
(pag.
–
)
,
,
și colab.
,
,
, vol.
(pag.
–
)
,
,
și colab.
,
,
, vol.
(pag.
–
)
,
,
.
,
,
, vol.
(pag.
–
)
,
.
,
,
, vol.
(pag.
–
)
,
,
și colab.
,
,
, vol.
(pag.
–
)
,
,
și colab.
,
,
, vol.
pag.
,
,
și colab.
,
,
, vol.
(pag.
–
)
,
,
și colab.
,
,
, vol.
(pag.
–
)
,
,
și colab.
,
,
, vol.
(pag.
–
)
,
,
, și colab.
,
,
, vol.
(pag.
–
)
,
,
și colab.
,
,
, vol.
(pag.
–
)
,
,
și colab.
,
,
, vol.
(pag.
–
)
,
,
.
,
,
, vol.
(pag.
–
)
,
,
.
,
,
, vol.
(pag.
–
)
,
,
și colab.
,
,
, vol.
(pag.
–
)
,
,
și colab.
,
,
, vol.
(pag.
–
)
,
,
, și colab.
,
,
, vol.
(pag.
–
)
,
,
, și colab.
,
,
, vol.
(pag.
–
)
