den nuvarande algoritmen för behandling av kronisk hepatit B är främst beroende av 3 faktorer: (1) hepatit B-virus (HBV) DNA-nivåer, (2) alaninaminotransferasnivåer och (3) hepatit B E-antigen (HBeAg) status . Förekomsten av HBeAg är avgörande för att bestämma om man ska börja och när man ska sluta antiviral behandling. För HBeAg-positiv kronisk hepatit B rekommenderar nuvarande riktlinjer behandling om HBV-DNA-nivån i serum är >20 000 IE/mL och alaninaminotransferasnivån är förhöjd eller om det finns signifikant leversjukdom som upptäcks genom undersökning av ett leverbiopsiprov. Behandling med oralt antiviralt läkemedel fortsätter tills HBeAg serokonversion har uppnåtts. Detta inträffar när serum HBeAg blir odetekterbart och antikropp mot HBeAg detekteras. Efter att HBeAg-serokonversion uppnåtts fortsätter antiviral terapi oftast i ytterligare 6-12 månader (dvs konsolideringsterapi) och stoppas sedan. Med konsolideringsbehandling efter HBeAg-serokonversion har de flesta patienter ihållande virussuppression medan de inte får medicinering; återfall, med återkomst av serum HBV-DNA och detektion av HBeAg, förekommer emellertid hos en betydande andel patienter (20% -30%) .

i detta nummer av Kliniska infektionssjukdomar, Wu et al. rapportera frekvensen av ihållande HBeAg-serokonversion i en kohort på 45 patienter med HBeAg-positiv kronisk hepatit B och HBeAg-serokonversion efter behandling med adefovirdipivoxil. Cirka tre fjärdedelar av patienterna var asiatiska och en fjärdedel var vita. Efter en medianuppföljningsperiod på 150 veckor (intervall, 13-252 veckor) upplevde 4 patienter virologiskt återfall. Studien undersökte behandlingstiden före HBeAg-serokonversion och konsolideringsterapi efter HBeAg-serokonversion som potentiella prediktorer för återfall, liksom närvaron av precore-eller basalkärnpromotormutationer före behandling. Författarna fann att en längre behandlingstid, både före och efter HBeAg serokonversion, var associerad med ihållande HBeAg serokonversion. I en delmängd av 13 av de 20 patienterna med en HBV-DNA-nivå i serum >1000 kopior/mL vid det senaste studiebesöket som hade lagrat serumprover tillgängliga för genotypisk analys för precore-och basalkärnpromotormutationer (genom dideoxisekvensering; känslighet, 25%) fann författarna att de flesta (11 patienter) hade antingen precore-och/eller basalkärnpromotormutationer. Åtta av de 11 patienterna med precore-och/eller basal core promotor-mutationer under uppföljningen hade dessa mutationer innan behandling med adefovir påbörjades.

även om associeringen av längre konsolideringsterapi med en högre frekvens av ihållande HBeAg-serokonversion är allmänt känd som ett resultat av tidigare publicerad erfarenhet av lamivudinbehandling, introducerar analysen av precore-och basalkärnpromotormutationer 2 relativt nya och underapprecierade begrepp: (1) frågan om en blandad viral population av HBeAg-producerande vildtypsvirus och virus med precore och/eller basal core promotor mutationer och (2) den potentiella sambandet mellan precore och/eller basal core promotor mutationer med återfall efter en kurs av oral antiviral terapi.

det vanligaste precore mutantviruset har en punktmutation från G till A vid nukleotid 1896 (a1896), vilket skapar ett stoppkodon 28 och avskaffar syntesen av HBeAg . De dubbla mutationerna i basalkärnpromotorregionen vid nukleotid 1762 (A–T) och 1764 (G–A) är associerade med reducerad syntes av HBeAg genom att undertrycka transkriptionen av precore mRNA med 50% -70% . Även om sambandet mellan precore och basal core promotormutationer med HBeAg-negativ kronisk hepatit B är väl etablerad , är deras närvaro i HBeAg-positiv kronisk hepatit B mycket mindre uppskattad. Precore-och / eller basala kärnpromotormutationer hittades hos ungefär hälften av HBeAg-positiva patienter med kronisk hepatit B. Under de senaste åren har den kliniska betydelsen av precore-och basalkärnpromotormutationer hos HBeAg-positiva patienter studerats med avseende på spontan HBeAg-serokonversion, men lite är känt angående den potentiella rollen för dessa varianter i behandlingsassocierad HBeAg-serokonversion .

under spontan HBeAg-serokonversion verkar prevalensen av både precoremutationen G1896A och basala kärnpromotormutationer a1762t/G1764A öka hos patienter som upplever HBeAg-serokonversion. Förekomsten av dessa mutationer ökar också hos patienter med ihållande eller intermittent förhöjda alaninaminotransferasnivåer, jämfört med immuntoleranta patienter med ihållande normala alaninaminotransferasnivåer . Ingen av dessa studier undersökte emellertid sambandet mellan närvaron av precore-och basalkärnpromotormutationer och HBeAg-serokonversion med fullständig HBV-DNA-undertryckning (dvs. odetekterbart HBV-DNA med PCR-tekniker).

studien av Wu et al. i detta nummer av Kliniska infektionssjukdomar visade att 20 av 45 HBeAg-positiva patienter fortfarande hade en serum HBV-DNA-nivå >1000 kopior/mL efter HBeAg serokonversion, och att av de 13 av 20 patienter med tillgängliga förbehandling serumprover, 11 hade virus med antingen precore och/eller basal core promotor mutationer. Åtta av dessa 11 patienter hade redan virus med precore-och / eller basala kärnpromotormutationer innan adefovirbehandling påbörjades. Den retrospektiva designen och det lilla urvalet av studien möjliggjorde inte analys av föreningen av förbehandling av precore-och basalkärnpromotormutationer med HBeAg-serokonversion. Denna studie betonade emellertid den relativt frekventa närvaron av precore-och basalkärnpromotormutationer hos HBeAg-positiva patienter, och ytterligare studier behövs för att belysa den kliniska betydelsen av dessa varianter.

slutligen bör sambandet mellan precore-och basalkärnpromotormutationer med HBV-genotyper också noteras. Det mesta av litteraturen om denna förening kommer från Asien, där HBV-genotyperna B och C är de primära genotyperna. I allmänhet är precore-mutation A1896 känd för att vara vanligare hos patienter med HBV-genotyp B än hos patienter med HBV-genotyp C, medan basal kärnpromotormutation T1762/a1764 är vanligare hos patienter med HBV-genotyp C . Precore och speciellt basala kärnpromotormutationer har visat sig vara riskfaktorer för hepatocellulärt karcinom, oberoende av HBV-genotypstatus, ålder, kön och HBV-DNA-nivå (respektive 2,4 respektive 12,8) . Förekomsten av precore och basal core promotor mutationer är associerad med en högre risk för avancerad leversjukdom i HBeAg-positiv kronisk hepatit B än i HBeAg-negativ kronisk hepatit B.

Sammanfattningsvis förekommer precore-och basalkärnpromotormutationer i både HBeAg-negativ och HBeAg-positiv kronisk hepatit B. förutom deras samband med mer avancerad leversjukdom, hepatocellulärt karcinom och spontan HBeAg-serokonversion, den kliniska betydelsen av dessa mutationer återstår att definieras i samband med antiviral terapi. Virologiskt återfall efter fullständig virussuppression i HBeAg-negativ kronisk hepatit B är välkänt, vilket står för rekommendationen om långvarig behandling för denna patientpopulation genom behandlingsriktlinjer . Trots att de fick konsolideringsbehandling efter framgångsrik HBeAg-serokonversion uppvisar endast ett fåtal patienter fortfarande signifikant viremi och HBeAg-seroreversion. Ytterligare studier behövs för att undersöka förhållandet mellan baseline precore och basal core promotor mutationer och behandlingssvar på antiviral terapi hos patienter med HBeAg-positiv kronisk hepatit B; specifikt måste hållbarheten hos behandlingsinducerad HBeAg-serokonversion i närvaro av en blandad precore-och/eller basal core promoter mutant viral population studeras. Resultaten av sådana studier kan leda till omvärdering av den nuvarande distinkta uppdelningen mellan hanteringen av HBeAg-positiv kronisk hepatit B och hanteringen av HBeAg-negativ kronisk hepatit B.

bekräftelser

potentiella intressekonflikter. M. H. N. har fått Forskningsstöd från Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences, Novartis och Roche; har arbetat som konsult för Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences och Schering-Plough; och har tjänstgjort på speakers’ bureau för Bristol-Myers Squibb och Novartis. E. B. K. har arbetat som konsult för Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences, Hyperion, Medgenics, Novartis och Roche och är aktieägare i och anställd i Romark.

1

Keeffe
EB

,

Dieterich
DT

,

Han
SH

, et al.

en behandlingsalgoritm för hantering av kronisk hepatit B – virusinfektion i USA: en uppdatering

,

Clin Gastroenterol Hepatol

,

2006

, vol.

4

(pg.

936

62

)

2

Lok
som

,

McMahon
BJ

.

kronisk hepatit B

,

hepatologi

,

2007

, vol.

45

(pg.

507

39

)

3

Dienstag
JL

,

Cianciara
J

,

Karayalcin
S

, et al.

hållbarhet av serologiskt svar efter lamivudin behandling av kronisk hepatit B

,

hepatologi

,

2003

, vol.

37

(Sid.

748

55

)

4

sång
före Kristus

,

Suh
DJ

,

HC

, et al.

hepatit B E-antigen serokonversion efter lamivudinbehandling är inte varaktig hos patienter med kronisk hepatit B i Korea

,

hepatologi

,

2000

, vol.

32

(pg.

803

6

)

5

van Nunen
AB

,

Hansen
BE

,

Suh
DJ

, et al.

hållbarhet av HBeAg serokonversion efter antiviral terapi för kronisk hepatit B: relation till typ av terapi och förbehandling serum hepatit B-virus DNA och alaninaminotransferas

,

Gut

,

2003

, vol.

52

(pg.

420

4

)

6

Chang
TT

,

Gish
RG

,

de Man
R

, et al.

en jämförelse av Entecavir och lamivudin för HBeAg-positiv kronisk hepatit B

,

n Engl J Med

,

2006

, vol.

354

(Sid.

1001

10

)

7

Wu
IC

,

Shiffman
ML

,

Tong
MJ

, et al.

ihållande hepatit B E-antigen serokonversion hos patienter med kronisk hepatit B efter behandling med adefovirdipivoxil: analys av precore och basal core promotor mutanter

,

Clin infekterar Dis

,

2008

, vol.

47

(pg.

1305

11

)

(i det här numret)

8

Yoon
SK

,

Jang
JW

,

Kim
CW

, et al.

långsiktiga resultat av lamivudin monoterapi hos koreanska patienter med HBeAg-positiv kronisk hepatit B: svar och återfall, och faktorer relaterade till hållbarhet av HBeAg serokonversion

,

Intervirologi

,

2005

, vol.

48

(pg.

341

9

)

9

Byun
KS

,

Kwon
OS

,

Kim
JH

, et al.

faktorer relaterade till återfall efter behandling hos kroniska hepatit B-patienter som förlorade HBeAg efter lamivudinbehandling

,

J Gastroenterolhepatol

,

2005

, vol.

20

(pg.

1838

42

)

10

Akahane
Y

,

Yamanaka
T

,

Suzuki
H

, et al.

kronisk aktiv hepatit med hepatit B-virus DNA och antikropp mot e-antigen i serum: störd syntes och utsöndring av e-antigen från hepatocyter på grund av en punktmutation i precore-regionen

,

gastroenterologi

,

1990

, vol.

99

(Sid.

1113

9

)

11

Gunther
S

,

Piwon
N

,

Iwanska
en

, et al.

typ, prevalens och betydelse för kärnpromotor/förstärkare II-mutationer i hepatit B-virus från immunsupprimerade patienter med svår leversjukdom

,

J Virol

,

1996

, vol.

70

(Sid.

8318

31

)

12

Gunther
S

,

Piwon
N

,

Kommer
H

.

Vildtypsnivåer av pregenomiskt RNA och replikation men reducerad Pre – C-RNA och e-antigensyntes av hepatit B-virus med C(1653) T, A (1762) T och g(1764) a-mutationer i kärnpromotorn

,

J Gen Virol

,

1998

, vol.

79

(Sid.

375

80

)

13

Hadziyannis
SJ

,

Vassilopoulos
D

.

hepatit B E antigen-negativ kronisk hepatit B

,

hepatologi

,

2001

, vol.

34

(Sid.

617

24

)

14

Chu
CJ

,

Keeffe
EB

,

Han
SH

, et al.

prevalens av HBV precore/core promoter varianter i USA

,

Hepatology

,

2003

, vol.

38

(Sid.

619

28

)

15

Nguyen
MH

,

Trinh
HN

,

Garcia
RT

, et al.

mycket hög prevalens av precore (PREC) och/eller basal core promoter (BCP) mutationer (MUT) i HBeAg− positiv (EAG+) och negativ (EAG -) kronisk hepatit B (CHB) särskilt bland äldre patienter

,

hepatologi

,

2007

, vol.

46

pg.

674

16

Yuan
HJ

,

Ka-Ho Wong
D

,

Doutreloigne
J

, et al.

precore-och kärnpromotormutationer vid tiden för HBeAg-seroklearans hos kinesiska patienter med kronisk hepatit B

,

J infekterar

,

2007

, vol.

54

(Sid.

497

503

)

17

Karino
Y

,

Toyota
J

,

Sato
T

, et al.

tidig mutation av precore (a1896) region före kärnpromotorregionmutation leder till minskning av HBV-replikation och remission av leverinflammation

,

gräva dis Sci

,

2000

, vol.

45

(pg.

2207

13

)

18

Yamaura
T

,

Tanaka
E

,

Matsumoto
A

, et al.

en fallkontrollstudie för tidig förutsägelse av hepatit B E-antigen serokonversion av hepatit B-virus-DNA-nivåer och mutationer i precore-regionen och kärnpromotorn

,

J Med Virol

,

2003

, vol.

70

(Sid.

545

52

)

19

Yuen
MF

,

Wong
DK

,

Zheng
BJ

, et al.

skillnad i t-hjälparsvar under hepatitfläckar i hepatit B E-antigen (HBeAg) – positiva patienter med genotyper B och C: implikation för tidig HBeAg-serokonversion

,

J Viral Hepat

,

2007

, vol.

14

(Sid.

269

75

)

20

Chen
CH

,

CM

,

Lu
SN

, et al.

klinisk betydelse av hepatit B-virus (HBV) genotyper och precore-och kärnpromotormutationer som påverkar HBV e-antigenuttryck i Taiwan

,

J Clin Microbiol

,

2005

, vol.

43

(pg.

6000

6

)

21

Chen
CH

,

CM

,

hängde
CH

, et al.

klinisk betydelse och utveckling av kärnpromotor-och prekormutationer hos HBeAg-positiva patienter med HBV-genotyp B och C: en longitudinell studie

,

lever Int

,

2007

, vol.

27

(Sid.

806

15

)

22

Lindh
M

,

Andersson
AS

,

Gusdal
A

.

genotyper, nt 1858-varianter och geografiskt ursprung för hepatit B-virus: storskalig analys med en ny genotypningsmetod

,

J infektera Dis

,

1997

, vol.

175

(Sid.

1285

93

)

23

Chan
HL

,

Hussain
M

,

Lok
som

.

olika hepatit B-virusgenotyper är associerade med olika mutationer i kärnpromotorn och förkärna regioner under hepatit B E-antigen serokonversion

,

hepatologi

,

1999

, vol.

29

(Sid.

976

84

)

24

Lindh
M

,

Horal
P

,

Dhillon
AP

, et al.

hepatit B-virus – DNA-nivåer, precore-mutationer, genotyper och histologisk aktivitet vid kronisk hepatit B

,

J Viral Hepat

,

2000

, vol.

7

(pg.

258

67

)

25

Yuen
MF

,

Fung
SK

,

Tanaka
y

, et al.

longitudinell studie av hepatitaktivitet och viral replikation före och efter HBeAg serokonversion hos kroniska hepatit B-patienter infekterade med genotyper B och C

,

J Clin Microbiol

,

2004

, vol.

42

(pg.

5036

40

)

26

Liu
CJ

,

Chen
BF

,

Chen
PJ

, et al.

roll av hepatit B viral belastning och basal kärnpromotormutation i hepatocellulärt karcinom i hepatit B-bärare

,

J infekterar Dis

,

2006

, vol.

193

(Sid.

1258

65

)

27

Liu
CJ

,

Chen
BF

,

Chen
PJ

, et al.

roll av hepatit B-virus precore / core promoter mutationer och serum viral belastning på noncirrhotic hepatocellulärt karcinom: en fallkontrollstudie

,

J infektera Dis

,

2006

, vol.

194

(Sid.

594

9

)